Castratieresistent prostaatcarcinoom: nieuwe behandelingen Prof. Hein Van Poppel - Professor en Diensthoofd Urologie, UZ Leuven, Campus Gasthuisberg

Ondanks een toenemende incidentie van prostaatkanker is de sterfte door prostaatkanker tegenwoordig sterk gereduceerd, mede ten gevolge van vroegere detectie en betere behandelingen. Toch blijft de prostaatkankersterfte de tweede doodsoorzaak bij de man door kanker. Het zijn uiteraard die patiënten die met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom geconfronteerd worden die aan de ziekte overlijden, indien ze niet ten gevolge van ouderdom of comorbiditeit worden geveld.

Hormonale therapie

De hoeksteen van de behandeling van het gemetastaseerd prostaatcarcinoom is de hormonale therapie, in de regel tegenwoordig LHRH-agonisten of antagonisten, antiandrogenen of totale androgeen blokkade die uit een combinatie van beide bestaat. Na verloop van tijd wordt prostaatkanker zogenaamd castratieresistent, wat leidt tot ziekteprogressie, waarvan de behandeling tot voor kort weinig hoopgevend was. Een aantal tweedelijns hormonale manipulaties zoals stoppen van het antiandrogeen, veranderen van soort LHRHagonist of antagonist, veranderen van antiandrogeen, gebruik van bijnierandrogeen inhibitoren (Ketoconazole), oestrogenen, estramustine fosfaat en corticosteroïden kunnen worden toepast. Ze geven alle een tijdelijke respons, maar nog geen van alle heeft ooit een gunstig effect op de overleving kunnen aantonen.

Efficiënte chemotherapie

Een aantal jaren geleden resulteerde de zoektocht naar efficiënte chemotherapie voor het castraatresistent carcinoom in de lancering van Taxotere na twee gerandomiseerde studies die een overlevingsvoordeel bij patiënten met een gemetastaseerd castraatresistent prostaatcarcinoom aantoonden, in vergelijking met de toen gangbare standaardchemotherapie met Mitoxantrone. De driewekelijkse intraveneuze Taxotere-therapie werd dus de standaardaanpak. Hoe lang de therapie moet worden doorgegeven staat niet vast en gezien de bijwerkingen was er toch enige terughoudendheid om deze therapie toe te dienen bij de asymptomatische castraatresistente prostaatkankerpatiënt.

Wanneer een patiënt hervalt tijdens of na een behandeling met Taxotere kan er een “rechallenge” met Taxotere beproefd worden, althans indien de patiënt goede responder was bij de eerste toediening. Anders kan de toevlucht genomen worden tot Mitoxantrone en recent is een nieuw taxaan op de markt en goedgekeurd in Taxotereresistente patiënten, nl. Cabazitaxel. Inderdaad toonde een gerandomiseerde studie aan dat Cabazitaxel in vergelijking met Mitoxantrone na het falen van Taxotere een overlevingsvoordeel biedt.

Castratieresistentie

Ondertussen is er verder onderzoek gedaan naar het mechanisme van castratieresistentie en is gebleken dat op het ogenblik dat prostaatkanker niet meer endocrien gevoelig is, er een overexpressie ontstaat van de androgeen receptor. Door deze overexpressie wordt de tumor gevoelig aan zeer lage testosterone spiegels. Daarom werd er onderzocht of er sterkere orale receptor antagonisten zouden zijn en in die zin werd MDV3100 (Enzalutamide) ontwikkeld. Het bindt de androgeen receptor met een vijf tot acht maal hogere affiniteit dan de huidige beschikbare antiandrogenen en werkt strikt als antagonist. Het blokkeert de androgeen receptor signalling op drie verschillende manieren en in een gerandomiseerd onderzoek, in vergelijking met placebo, was er 37% vermindering van het overlijdensrisico en een significant overlevingsvoordeel bij patiënten met een metastatisch castratierefractair prostaatcarcinoom, die faalden na Taxotere.

Anderzijds toonde onderzoek dat prostaatkankercellen die geen of een zeer laag circulerend testosterone aangeboden krijgen, er in slagen om zelf androgenen te produceren. Ze doen dit van het intracellulaire cholesterol dat wordt overgezet naar androstenedione en dan naar testosterone. Hiervoor zijn enzymen noodzakelijk die kunnen geblokkeerd worden door een zogenaamde CYP17-inhibitor, zijnde Abiraterone acetaat. Abiraterone werd samen met Prednisone in een gerandomiseerde studie toegediend aan patiënten na Taxotere en vergeleken met placebo en Prednisone en weerom werd er een substantieel overlevingsvoordeel vastgesteld.

Botmetastasen

Prostaatkanker metastaseert naar de beenderen en vroeger werden botmetastasen wel eens behandeld door de toediening van radioisotopen zoals radioactief strontium en samarium. Dit zijn “Beta-emitters” die buiten de botmetastasen zelf ook een aantal millimeter beenmerg bestralen en verwoesten met daardoor uiteraard beenmergtoxiciteit. Recent werd Radium-223 uitgetest. Het is een Alpha-emitter die slechts microndiep bestraalt en het gezonde beenmerg bewaart. De metastatische lokalisaties worden dus zeer selectief door de radioactieve substantie vernietigd. De behandeling wordt goed verdragen en in vergelijkend onderzoek tegen placebo bij patiënten die Taxotere gehad hadden of geen Taxotere konden krijgen, was er in vergelijking met placebo weerom overlevingsvoordeel. Op deze wijze zijn er dus bij patiënten die Taxotere gehad hebben verschillende mogelijkheden zoals hierboven vermeld: Cabazitaxel, Abiraterone, Enzalutamide en Radium-223.

De vraag is dan of de recent aangewende preparaten na docetaxel (wat toch een toxisch chemotherapeuticum is) niet voor chemotherapie kunnen worden gepositioneerd. De klinische studies vóór chemotherapie zijn ondertussen beëindigd en Abiraterone vóór Taxotere voor gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom toonde een significante verbetering in de radiografische progressievrije overleving, zonder voordeel voor de algemene overleving. Ook werd Enzalutamide in een gerandomiseerde klinische studie vergeleken met placebo. De studie is beëindigd en de resultaten zullen spoedig worden vrijgegeven om de plaats van Enzalutamide vóór Taxotere mede te helpen bepalen.

De standaardbehandeling door middel van castratie voor het gemetastaseerd prostaatcarcinoom heeft belangrijke bijwerkingen waaronder o.a. het botverlies (osteoporose). Om deze te voorkomen moet de patiënt fysische oefeningen doen en dient hij supplementen van calcium en vitamine D te gebruiken. In geval van gedocumenteerd botverlies (osteopenie) kan osteoporose worden voorkomen door toediening van Zoledronic Acid of Denosumab.

Naast de botverwikkelingen door osteoporose ten gevolge van de behandeling gaat ook de metastatische ziekte op zichzelf aanleiding kunnen geven tot zogenaamde “skeletal related events”. Bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkankerpatiënten wordt daarom aangeraden Zometa of Denosumab te geven. Een vergelijkende studie tussen beide preparaten toonde superioriteit van Denosumab. Van Denosumab werd ook aangetoond dat het bij patiënten met hoog risico maar nog geen aantoonbare botmetastasen, het optreden van deze laatste kan uitstellen. Spijtig genoeg werd er nog geen overlevingsvoordeel mee aangetoond.

Besluit:

1. Hormonale therapie blijft de hoeksteen van de behandeling van het gemetastaseerd prostaatcarcinoom.

2. Bij symptomatische castratieresistente prostaatkankerpatiënten is Taxotere aangewezen en in geval van Taxotere intolerantie of inefficiëntie zijn (of zullen) Cabazitaxel, Enzalutamide, Abiraterone en Radium-223 beschikbaar.

PROSTAATinfo 12(2013)4 p-14

Terug