De term ataxie omvat een erg heterogene groep. We zullen het hier enkel hebben over de erfelijke vormen van ataxie. De erfelijke informatie ligt vast op onze chromosomen. Elke lichaamscel met een celkern bevat 23 paar (= 46) chromosomen (Fig. 1) (behalve de eicellen en zaadcellen, zie verder). De eerste 22 chromosomenparen noemen we de autosomen en deze zijn genummerd van 1 tot 22. Het 23ste paar of de geslachtschromosomen bevatten, naast nog enkele andere kenmerken, de genetische eigenschappen die het geslacht van een individu bepalen. Bij vrouwen zijn er twee dezelfde geslachtschromosomen aanwezig, namelijk 2 X-chromosomen. Bij de man vinden we een X- en een kleiner Y-chromosoom.

Bij een chromosomenpaar is altijd één chromosoom afkomstig van de moeder en één van de vader. Hieruit volgt dat we 23 chromosomen hebben van vaderlijke oorsprong en 23 chromosomen van moederlijke oorsprong. Een eicel bevat dus 23 chromosomen, d. i. een chromosoom nummer 1, 2, 3 ... tot 22 en een X-chromosoom. Een spermacel bevat ook 23 chromosomen, d. i. een chromosoom 1,2,3 ... tot 22 en een X-chromosoom of een Y-chromosoom.

Een bevruchte eicel zal daarentegen terug 46 chromosomen bevatten, 23 afkomstig van de eicel (moederlijke) en 23 van de zaadcel (vaderlijke). Hieruit volgt dat we een dubbele set hebben van erfelijke kenmerken, een vaderlijke set en een moederlijke set. Enkel mannen hebben geen dubbele set voor het X-chromosoom.

Er zijn drie vormen van overerving bekend bij de erfelijke ataxies: autosomaal dominante overerving, autosomaal recessieve overerving en X - gebonden recessieve overerving.

Figuur 1. De menselijke chromosomenparen genummerd van 1 tot 22, en de geslachtschromosomen (X, Y). Dit voorbeeld toont de chromosomen van een man met een X chromosomen en een Y chromosoom.

Bij een autosomaal dominant overervingspatroon is er een dominante erfelijke fout op een autosoom. Autosomen zijn de chromosomen 1 tot 22, en van elk nummer hebben we twee chromosomen, namelijk één afkomsting van de vader en één afkomstig van de moeder (zie hierboven). Een dominant erfelijke fout komt reeds tot uiting wanneer deze fout op 1 van de 2 chromosomen van een chromosomenpaar aanwezig is. Op het andere chromosoom van het betreffende chromosomenpaar komt het normale (= correcte) genetisch kenmerk voor. Men kan stellen dat in geval van een autosomaal dominante overerving het abnormale (= foutieve) erfelijk kenmerk domineert over het normale erfelijk kenmerk.

Een voorbeeld hiervan is de autosomaal dominante spinocerebellaire ataxie, waarvan verschillende types gekend zijn.

Het type I van spinocerebellaire ataxie (SCA 1) wordt veroorzaakt door een erfelijke fout (mutatie) in een gen op 1 van de 2 chromosomen van het 6de chromosomenpaar. Deze mutatie berust op een lange herhaling van 3 baseparen (CAG) in het gen. De baseparen bevatten de genetische code en de abnormaal lange herhaling van telkens dezelfde 3 baseparen heeft een slecht functioneren van het genetisch kenmerk voor gevolg. Ieder persoon met zulke mutatie op 1 van zijn 2 chromosomen 6 zal deze aandoening ontwikkelen op een bepaald, maar niet precies te voorspellen, moment in het leven.

Daarenboven is er een kans van 1 op 2 dat deze persoon het chromosoom 6 met de mutatie doorgeeft aan een kind, en 1 kans op 2 dat het chromosoom 6 met het normale gen doorgegeven wordt (Fig. 2).

Deze kansen zijn telkens bij elke zwangerschap opnieuw aanwezig en zijn onafhankelijk van hoeveel kinderen reeds al of niet de aandoening overgeërfd hebben. Zowel vaders als moeders kunnen deze aandoening doorgeven aan hun kinderen, en zowel zonen als dochters kunnen deze aandoening erven van hun ouders. De ziekte is dus meestal aanwezig bij verschillende leden van eenzelfde familie en in opeenvolgende generaties.

Andere types van autosomaal dominante spinocerebellaire ataxie zijn gekend, en in sommige families heeft men kunnen aantonen dat het verantwoordelijk gendefect moet gelegen zijn op chromosoom 12, in nog andere families ligt het defect ergens op chromosoom 14 doch op dit moment is het juiste genetisch kenmerk verantwoordelijk voor deze types nog niet gekend, enkel de plaats op het juiste chromosoom is gekend.

Figuur 2. Schematische voorstelling van een autosomaal dominante overerving. M is mutatie en N is normaal.

Wanneer de juiste plaats van een gen op het betreffende chromosoom gekend is, kan men de overerving van een ziekteverwekkend gen binnen in een familie volgen. Men kan in een bepaalde familie alle mensen testen en op die manier alle personen opsporen die het foute gen van elkaar overgeërfd hebben, nog voor ze symptomen hebben.

In ons voorbeeld (SCA 1) is de juiste fout in het gen op chromosoom 6 precies gekend. Het is dus mogelijk om bij familieleden van personen met SCA 1 door een bloedtest deze genetische fout op chromosoom 6 op te sporen. Indien deze genetische fout gevonden wordt bij iemand dan zal deze persoon later in zijn leven de ziekte (SCA 1) ontwikkelen en bestaat er bij elke zwangerschap een kans van 1 op 2 dat deze persoon de genetische fout (en dus ook de ziekte) doorgeeft aan het kind. Het testen van personen zonder symptomen noemt men presymptomatische testing.

Omdat er op dit moment geen behandeling bestaat voor deze aandoening moet men voorzichtig omspringen met dit soort testen. Vooraleer men overgaat tot dit soort van testing moet een persoon actief vragen om de test te ondergaan. De persoon moet volledig geïnformeerd worden over elk aspect van de ziekte en over de draagwijdte en de gevolgen van de test. Men moet vermijden om minderjarigen te testen omdat zij nog niet voor zichzelf kunnen uitmaken of zij het resultaat willen weten of niet. Men mag ook geen testen uitvoeren zonder toestemming of wanneer een persoon onder druk gezet wordt door familie of echtgeno(o)t(e). Het is ook erg belangrijk om het resultaat confidentieel te houden i.v.m. mogelijke problemen met verzekeringen en werksituatie.

Sommige mensen kunnen niet leven met de onzekerheid of ze de aandoening gaan krijgen of niet. Anderen willen weten of ze de aandoening gaan doorgeven aan hun kinderen of niet. In zulke gevallen kunnen deze personen geholpen worden door te onderzoeken of ze de erfelijke fout hebben of niet. Ze kunnen dan eventueel de nodige schikkingen treffen in verband met het al of niet krijgen van kinderen en onder welke voorwaarden ze die willen. De mogelijkheid bestaat om een prenatale diagnose (zie verder) te laten uitvoeren, ofwel om een zwangerschap te verwekken met sperma van een donor als de vader drager is. Andere personen daarentegen willen liever niet weten wat hun boven het hoofd hangt, omdat men er toch niets kan aan doen. Ook deze houding dient gerespecteerd te worden.

Prenatale testing

Indien iemand de erfelijke fout voor SCA 1 op chromosoom 6 draagt, bestaat er een 50% risico om deze fout door te geven tijdens een zwangerschap. De mogelijkheid bestaat om in het begin van de zwangerschap een prenatale test te laten uitvoeren om na te kijken of deze fout doorgegeven is of niet.

Er zijn twee verschillende technieken voor prenatale diagnose; de eerste is de vlokkentest (VT) en de tweede is de vruchtwaterpunctie (VWP). Een vlokkentest wordt uitgevoerd als de menstruatie 10 tot 12 weken uitblijft (achterstel in de regels). Sommige gynaecologen voeren de vlokkentest uit door het inbrengen van een catheter via de vagina, anderen geven de voorkeur aan een punctie met een naald door de buikwand heen (Figuur 3). Het inbrengen van de naald of de catheter wordt geleid door echografie. De chorionvlokken die door de naald opgezogen worden, zijn aanwezig rond de foetus. Een deel van deze vlokken zullen de moederkoek vormen en de rest zal verdwijnen. Van zodra chorionvlokken opgezogen zijn door de catheter of de naald kunnen de cellen van deze vlokken in het laboratorium onderzocht worden op de aanwezigheid van de mutatie. Dit maakt het mogelijk om te testen of het ongeboren kind later de aandoening zal krijgen of niet.

Figuur 3. Tekening van een vlokkentest

Figuur 4. Tekening van een vruchtwaterpunctie

Het spreekt vanzelf dat een zwangerschapsonderbreking een moeilijke beslissing is. Het gaat hier immers om een aandoening waarmee men gedurende vele jaren een perfect normaal leven kan leiden. Het is daarenboven niet mogelijk om te weten op welke leeftijd de aandoening zal beginnen en hoe snel de evolutie van de ziekte zal zijn. Men dient ook rekening te houden met het feit dat één van de partners in de toekomst ziek kan worden en misschien niet meer kan instaan om voor de kinderen te zorgen. Deze zaken dienen allemaal besproken te worden vooraleer het echtpaar een zwangerschap plant. Voor heel wat personen is prenatale diagnose dan ook een zeer moeilijk probleem. In de toekomst gaan we misschien kunnen gebruik maken van de preïmplantatie - diagnose.

Bij deze techniek voert men een proefbuisbevruchting uit met zaadcellen van de man en een eicel van de vrouw. De bevruchte eicel wordt dan getest op de aanwezigheid van de mutatie vooraleer ze geïmplanteerd wordt in de baarmoeder. Enkel bevruchte eicellen zonder de mutatie worden ingeplant bij de moeder. Het voordeel van deze techniek is dat er geen abortus bij te pas komt. Het nadeel is dat men gebruik moet maken van bevruchting in de proefbuis en dit brengt toch heel wat andere problemen met zich mee. Op dit moment zijn de gangbare technieken nog niet gevoelig genoeg om dit type van onderzoek te kunnen uitvoeren voor SCA 1.

In geval de man een mutatie draagt en deze niet wil doorgeven aan zijn kinderen bestaat de mogelijkheid om een zwangerschap te verwekken bij zijn vrouw door gebruik te maken van donorsperma (sperma van een onbekende en gezonde man).

Indien de vrouw een mutatie niet wil doorgeven, kan men een donoreicel gebruiken, bevruchten met sperma van haar man in een proefbuis en dan bij haar implanteren. Dit veronderstelt weer een proefbuisbevruchting en is dus veel complexer dan een kunstmatige bevruchting met donorsperma. Indien men donoren gebruikt kan de genetische fout niet doorgegeven worden en is prenatale diagnosis niet nodig.

Bij een autosomaal recessieve overerving is er een mutatie aanwezig op de beide chromosomen (autosomen) van het betreffende chromosomenpaar. Dit wil zeggen dat er een mutatie is in een bepaald genetisch kenmerk zowel op het vaderlijke als op het moederlijke chromosoom van een chromosomenpaar. Zolang op tenminste een van de twee betreffende chromosomen het normale kenmerk aanwezig is zal de aandoening niet tot uiting komen bij autosomaal recessieve overerving, dit in tegenstelling tot wat bij de autosomaal dominante overerving gebeurt (zie hierboven).

Fig. 5. Schematische voorstelling van een autosomaal recessieve overerving. M is de mutatie en N is normaal.

De ouders van een persoon met een autosomaal recessieve aandoening zijn in de regel niet ziek en zijn allebei dragers van de betreffende erfelijke fout. Ze zijn zelf gezond omdat ze de fout maar op 1 van hun 2 chromosomen hebben (dragers). Een voorbeeld van een autosomaal recessieve aandoening is de ataxie van Friedreich (FA).

Door middel van genkoppelingsonderzoek in verscheidene families met FA heeft men kunnen aantonen dat de genetische fout telkens overgeërfd wordt met chromosoom 9. Verdere onderzoeken hebben aangetoond waar FA ligt op chromosoom 9, en het juiste genetische defect is gevonden. Dit gen bevat de genetische code voor een eiwit dat men frataxine noemt. Bij meer dan 9 op de 10 personen met FA blijkt de genetische fout te bestaan uit een toename van een herhaling van telkens dezelfde 3 codes in het gen (GAA). Deze fout is dan ook relatief eenvoudig op te sporen met de huidige genetische technieken. Een eenvoudige bloedname volstaat.

Ataxie van Friedreich komt voor bij ongeveer 1 op 50.000 personen (genetische fout op de 2 chromosomen 9), en men schat dat ongeveer 1 op 110 gezonde personen drager is van deze genetische fout op chromosoom 9 (op 1 van de 2 chromosomen 9). Wanneer een man en een vrouw toevallig allebei drager zijn van deze fout op 1 van hun 2 chromosomen 9 zijn er verschillende mogelijkheden om hun chromosomen door te geven aan een kind (Figuur 5).

Ten eerste is het mogelijk dat beide ouders hun chromosoom 9. zonder de genetische fout voor FA doorgeven. Een tweede mogelijkheid is dat enkel de vader de genetische fout voor FA doorgeeft en niet de moeder, een derde mogelijkheid is dat enkel de moeder de fout doorgeeft en niet de vader en als laatste mogelijkheid kunnen zowel de vader als de moeder de genetische fout voor FA doorgeven aan hun kind. Enkel in dit laatste geval zal het kind FA hebben, in de andere gevallen is het kind gezond. In mogelijkheid 2 en 3 is het kind daarenboven drager. Hieruit volgt dat als beide ouders drager zijn van een fout in het gen voor FA ze bij elke zwangerschap 1 kans op 4 hebben om beiden de fout door te geven en een kind te hebben met FA.

Bij autosomaal recessieve aandoeningen kan men dus meerdere kinderen in een gezin hebben met de aandoening, de ouders daarentegen zijn meestal normaal. De aandoening beperkt zich meestal tot 1 generatie. Ouders die verwant zijn (b.v. neef / nicht) hebben natuurlijk een hogere kans om allebei toevallig drager te zijn van dezelfde genetische fout op een bepaald chromosoom. Bij ouders van personen met FA vindt men dan ook meer verwantschap terug dan in de algemene bevolking. Op dit moment kan men ook dragers opsporen in de algemene bevolking.

In een familie met FA kan men door onderzoek van de genetische fout (herhaling van GAA code) afleiden welke van de andere kinderen eventueel ook de aandoening zullen krijgen. Men kan ook afleiden welke kinderen drager zijn van de aandoening en welke niet. Deze testen kunnen ook voor de geboorte uitgevoerd worden, maar omdat de aandoening meestal bij al wat oudere kinderen tot uiting komt, heeft het gezin meestal reeds het gewenste aantal kinderen bereikt en is er geen kinderwens meer.

Omwille van deze reden is het te begrijpen dat er voor deze aandoening bijna geen prenatale testen uitgevoerd worden. Wel is het zo dat ouders zich afvragen of de andere kinderen uit het gezin alsnog ziek kunnen worden. Meestal vertonen de kinderen die ook de 2 foutieve kenmerken voor FA gekregen hebben, reeds wat twijfelachtige tekens. In dit geval kan een genetische test uitsluitsel brengen.

Het is verstandig om voorzichtig te zijn bij het testen van erg jonge kinderen zolang er geen goede medische reden voor is en zolang er geen behandeling bestaat (zie dominante ataxies). Of het al dan niet opportuun is jonge kinderen te testen, moet overwogen worden in functie van de sociale en medische noodzaak.

Zoals reeds vermeld werd is het op dit ogenblik ook mogelijk om dragers van FA op te sporen in de algemene bevolking, maar het feit dat iemand drager is, betekent niet zo veel, omdat de kans klein is dat de partner van deze persoon toevallig ook drager is (1 op 110). Broers of zussen van een persoon met Ataxie van Friedreich die blijken enkel drager te zijn van de genetische fout kunnen nu ook hun eventuele partner laten testen om na te kijken of deze drager is of niet. Gezien meer dan 9 op de 10 van de dragers met de nieuwe test kunnen opgespoord worden, kan men deze personen in de meeste gevallen geruststellen. Enkel indien beide partners drager zijn is er een risico van 1 op 4 voor een kind met de Ataxie van Friedreich. Indien het paar dit wenst kan dit prenataal opgespoord worden.

X-gebonden (recessieve) erfelijkheid

Erfelijke ataxies die overerven met het X-chromosoom zijn zeldzaam. In deze gevallen is er een recessief defect op het X-chromosoom. Op dit moment zijn er geen X-gebonden dominante ataxieën gekend. Mannen hebben 1 X-chromosoom en 1 Y-chromosoom, vrouwen daarentegen hebben 2 X-chromosomen. Mannen met een recessieve fout op hun 1 X-chromosoom zullen de aandoening hebben omdat ze geen normaal kenmerk hebben (1 X-chromosoom met de fout). Vrouwen met een gelijkaardige fout op 1 X-chromosoom hebben nog altijd een normaal functionerend kenmerk op hun 2de X-chromosoom en ze zullen dus enkel drager zijn en niet ziek. Kinderen van een dergelijke moeder hebben 1 kans op 2 om dit X-chromosoom met het foutieve gen te erven, en 1 kans op 2 om het normale te erven. Indien een meisje de fout erft, zal ze enkel draagster zijn, maar een jongen die de fout erft, zal ziek zijn (Figuur 6). Op dit moment zijn er geen genetische testen voor dit soort van erfelijke ataxieën.

Fig. 6. Schematische voorstelling van een X-gebonden recessieve overerving.

M is de mutatie en N is normaal.

Graag uw reactie op deze website :