Bacterie - Commensaal

Darmen infectie

Ü Terug naar trefwoordenlijst

Spijsverteringskanaal

- Wanden
- Cellen van het Epitheel
- Bouw van de Enterocyten
- Spijsvertering
Immuunsysteem in de darmen
-Platen van Peyer
-T-eb B-cellen
- M-cellen
-Tr-cellen=Regulatory T-cells
-Br-cellen=Regulatory B-cells
-IgA
Homeostase immuunsysteem in de darmen
- Niet-specifieke immuunreactie
- Specifieke imuunreactie

SPIJSVERTERINGSKANAAL

Wanden

De wanden van de holle organen van het lichaam bestaan uit 4 lagen: mucosa, submucosa, muscularis externa en adventitia of serosa.

 

1. Mucosa

De mucosa bestaat uit drie lagen:
- epitheel
- lamina propria
- muscularis mucosae

Het epitheel bevat een of meer lagen epitheelcellen, waarvan de membranen tegen elkaar aanliggen met een dichtingsband = desmosoom.
Veel van die cellen hebben een specifieke functie.
Een deel scheidt sappen af:
- slijm voor het vormen van een beschermende laag over de wand (slijmbekercellen)
- zuren en enzymen voor de spijsvertering.

Een ander deel absorbeert water en voedsel (enterocyt = absorptive cell) Een klein maar zeer belangrijk deel, de entero-endocriene cellen, scheidt de hormonen af die de spijsvertering en de voedselopname regelen.Een klein deel bevat stamcellen van waaruit het epitheel zich continu vernieuwt.

De bouw van de mucosa verschilt van orgaan tot orgaan. Ze bevat crypten en in de dunne darmen ook vlokken (villi). De crypten zijn onderaan afgesloten holle cilinders van epitheelcellen. Waar er alleen crypten zijn, bevat het bovendeel de cellen die slijm uitscheiden. Dieper in de crypten liggen de cellen die zuur en enzymen aanmaken voor de spijsvertering. De stamcellen waaruit de nieuwe epitheelcellen ontstaan, liggen meestal in de bodem. Waar ook villi zijn, is de schikking als volgt:

De nieuwe epitheelcellen schuiven op naar boven en vervangen de oudere die afgevoerd worden. Het hele proces van aanmaken, verschuiven en verdwijnen, duurt 3 dagen. Voor de huid was dat een paar weken.

Waar er vertering en voedselopname is, verhoornen de epitheelcellen niet. Alleen in de mond en de keel verhoornen ze min of meer.

De lamina propria bestaat uit los bindweefsel.
Ze vult de ruimten onder en tussen het epitheel en ze bevat:
- capillaire bloedvaten voor de voeding van de epitheelcellen
- lymfevaten (lacteals) voor de afvoer van de chyle
- lymfoid weefsel dat bestaat uit een kluwen van capillaire bloed- en lymfevaten en dat bezaaid is met witte bloedcellen
- massa’s zenuwuitlopers (axon terminals)

De muscularis mucosae bestaat uit een dunne laag overlangse gladde spieren. Ze volgt de onderkant van de lamina propria tot in de vlokken.
De Meissner’s plexus die de ganglia van de parasympathische neuronen bevat, ligt in de submucosa. Deze stimuleren, met ACh en VIP, de darmbewegingen (peristaltiek), alsook de dilatatie van de bloedvaten en de afscheiding van verteringssappen. De ganglia van het sympathische systeem liggen verder af. Dit remt de peristaltiek met norepinephrine en substance P.

2. Submucosa

De submucosa bestaat uit los of, in organen waar het kanaal vast ligt aan kraakbeen of gestreepte spieren, vast bindweefsel.
Ze ligt onder de muscularis mucosae en bevat:
- bloed- en lymfevaten
- zenuwen en zenuwvlechten: Meissner’s plexus voor de beweging van de muscularis mucosae
- klieren: groepen epitheelcellen die binnengedrongen zijn in de submucosa en slijm afscheiden, en feitelijk een deel zijn van het epithelium. Deze groepen epitheelcellen zijn ingebed in een kluwen bloed en lymfe-vaten. Men vindt ze in de slokdarm en het duodenum: Brunner’s klieren.
- Platen van Peyer: lymphoid weefsel in het ileum met lymphoid nodules en germinal centra.

Epitheelcellen laten zich gemakkelijk uitrusten voor een speciale functie en kunnen deze functie ook uitvoeren als een afzonderlijk orgaan, dat na insnoering gelegen is buiten het spijsverteringskanaal. Dat orgaan kan met een kanaal van epitheelcellen verbonden blijven met het spijsverteringskanaal en kan langs daar uitscheiden (uitwendige afscheiding) of langs het bloed uitscheiden (inwendige uitscheiding). De alvleesklier (pancreas) heeft zowel uitwendige (naar de twaalfvingerige darm) als inwendige (naar het bloed) uitscheiding.

3. Muscularis externa

De muscularis externa (myenteron) bestaat uit gladde spieren. De binnenlagen bevatten ringvormige spieren en de buitenlaag overlangse spieren. In feite spiraleren ze allebei, de binnenste heel steil de buitenste heel licht.

De bezenuwing gebeurt vanuit een plexus die ligt tussen de twee lagen (plexus myentericus = myenterische plexus van Auerbach) en die deel uitmaakt van het parasympathische zenuwstelsel.

Deze muscularis externa zorgt voor de voortbeweging van de spijs (peristaltiek), terwijl de muscularis mucosae zorgt voor de beweging van de vlokken. Dat laatste mengt de enzymen met de spijs, wat de vertering en opname bevordert.

Aan begin en einde (pharynx en anus) van het spijsverteringskanaal zijn er ook gestreepte spieren die bezenuwd zijn vanuit het vrijwillige zenuwstelsel.

4. Adventitia - Serosa

Adventitia is een laag los bindweefsel met hier en daar een bundel gladde spieren.
Ze verbindt het spijsverteringskanaal met het omliggende weefsel.
Ze bevat: grotere bloed- en lymfevaten, zenuwen en vetcellen.

In de buikholte, waar het kanaal niet ingebed is in het omliggende weefsel, ligt er rond de muscularis externa een laag bindweefsel - subsereus - bedekt met een enkele laag epitheelcellen, de serosa. De serosa is het vlies dat het interstitiële vocht binnen de wand van het kanaal houdt. Daar is het spijsverteringskanaal opgehangen aan de achterwand van de buikholte, door middel van het mesenterium. In dat vlies lopen de grote bloed- en lymfevaten en de zenuwbundels. Het mesenterium is een van de dubbele vouwen in het peritoneum, een omzeggens gesloten zak die de binnenkant van de thorax, abdomen en pelvis bekleedt en die met meerdere vouwen de ingewanden (viscera) op hun plaats houdt.

De serosa maakt deel uit van een continu vlies van epitheelcellen dat de ingewanden, de dubbele vouwen en het peritoneum bedekt. Dat vlies scheidt een vocht af dat de ruimte in de zak opvult en verschilt van het interstitiële vocht in de wand van het spijsverteringskanaal.

Bouw van de wanden in

slokdarm, maag, dunne darm en dikke darm

Cellen van het Epitheel

In de maag liggen de stamcellen halfweg de crypten. In de bodem van de crypten liggen epitheelcellen (Paneth cellen) die antibacteriële lysosomale enzymen uitscheiden om de stamcellen te beschermen. In de andere organen van het spijsverteringskanaal liggen de stamcellen steeds in de bodem van de crypten.
Het maagzuur wordt geneutraliseerd in het duodenum (twaalfvingerige darm) door het slijm van de Brunner’s klieren. De alvleesklier stort een massieve hoeveelheid spijsverterings-enzymen uit in de overgang van duodenum tot jejunum. De opname van voedsel gebeurt grotendeels in de dunne darm: duodenum, jejunum en ileum. Appendix, dikke darm en rectum beëindigen de voedselopname en absorberen het vocht.

De dunne darm is bezet met lange dunne darmvlokken (villi), waardoor de oppervlakte voor opname van het voedsel vertienvoudigd is. Deze darmvlokken zijn binnenin opgevuld met lamina propria met capillaire bloed- en lymfevaten en met één centrale chylvat. De epitheelcellen van de vlokken zijn enterocyten voor de opname van voedsel en slijmbeker cellen voor de afscheiding van slijm.

Bouw van de enterocyten

Het totale oppervlak van het spijsverteringskanaal is 300 m² terwijl dat van de huid 1,5 m² is.

De bouw van alle epitheelcellen, dus ook deze van de enterocyten, is asymmetrisch. Het oppervlak dat gericht is naar het lumen, is bezet met microvilli (brush border). De rest van de wanden (basolateraal membraan) is glad. De laterale wanden dragen een hechtingsgordel die elke epitheelcel omsluit: een desmosoom. Hiermee zijn naburige cellen met elkaar verbonden, en wel zo dat doorgang tussen de epitheelcellen onmogelijk wordt.
De elementaire bouwstenen uit het voedsel gaan doorheen de brush border van het luminaal membraan in de enterocyten en treden er weer uit doorheen de gladde wand van het basolateraal membraan naar het interstitiële vocht in de lamina propria.

Spijsvertering

Van het voedsel worden bepaalde delen in het lumen verteerd, opgesplitst in monomeren en daarna opgenomen, hoofdzakelijk in de enterocyten van de dunne darm. Dat zijn vooral:
- zetmeel en suiker: koolhydraten (carbohydrates)
- eiwit: proteïnen (amino acids)
- vet (fat)
Zetmeel en eiwitten zijn lange ketens = grote polymeren. Riet- en biet- suiker zijn dimeren (disaccharide) en vet is glycerol met een, twee of drie vetzuren (mono- di- triglyceride).
Verder zijn er een reeks stoffen als vitaminen en ook medicamenten die door specifieke mechanismen opgenomen worden.
Water en ionen worden in welbepaalde concentraties met de voedingstoffen meegesleept in de enterocyten van de dunne en de dikke darm.

Zetmeel is een polymeer van glucose en wordt met de enzymen van speeksel en alvleesklier afgebroken tot oligomeren van twee tot negen glucose-polymeren. Deze oligomeren worden met de enzymen, uitgestort door de microvilli, gesplitst in monomere glucose. De suikers lactose en sucrose zijn disacchariden. De enzymen van de microvilli splitsen lactose in glu-cose en galactose en de sucrose in glucose en fructose. Deze enzymen - sucrase isomaltase - zijn in de handel te krijgen en geven een merkbare verbetering van de spijsvertering aan sommige mensen.
De monomeren van zetmeel en suiker leveren de energie voor het lichaam.

Eiwit wordt voor een deel afgebroken tot peptiden door het enzym pepsin bij een zuurgraad onder pH 5 (best pH 2) in de maag. In de dunne darm wordt de rest van de eiwitten en deze peptiden afgebroken tot korte peptiden, door de enzymen die de alvleesklier in het duodenum stort. De microvilli storten enzymen uit die deze oligopeptiden grotendeels ontbinden in aminozuren. Deze worden opgenomen in de enterocyten. Ook de overblijvende oligopeptiden worden opgenomen en in de enterocyten gesplitst in aminozuren.
Aminozuren zijn de elementaire bouwstenen van de weefsels in het lichaam.

Vet bestaat uit:
- mono- di- en triglyceriden: 1, 2 of 3 vetzuren gebonden op een glycerol
- fosfolipiden: triglyceriden waarin het onderste vetzuur vervangen is door
een fosforzuur met een base meestal choline (lecithine)
- steroïden: een vetzuur gebonden op cholesterol of een andere steroïde.
De membranen van alle cellen bestaan uit een dubbele vetlaag. Zenuwen zijn geïsoleerd met een dikke vetlaag: 50% van de hersenen bestaat uit vet.
Vet wordt bij volwassenen verteerd in de darmen, met behulp van gal aangemaakt in de lever en lipases aangemaakt in de pancreas. Galzout wordt na volbrachte taak weer opgenomen door de darmwand en langs de lever gerecycleerd. Galzuren hechten zich aan vet en maken een emulsie van vetdruppeltjes in water.
1. Naast lipase maakt de alvleesklier ook colipase, dat de galzuren wegneemt van het oppervlak van de vetdruppeltjes en dat lipase aan zich bindt tot één enzym lipase-colipase. Dat enzym splitst van de triglyceriden twee vetzuren af, door water in te lassen tussen glycerol en vetzuur. De glycerol blijft aan het middelste vetzuur gebonden. Dat wordt daarna afgesplitst door cholesterol-esterase.
2. Fosfolipase splitst het middelste vetzuur af van de fosfolipiden. Wat overblijft wordt opgesplitst door cholesterol-esterase tot glycerol, fosforzuur en choline.
3. Cholesterol-esterase splitst het vetzuur af dat gebonden is op cholesterol en andere steroïden.
De eindproducten van de vertering van vetten wordt door galzuren tot kleine wateroplosbare druppeltjes samengebracht, die opgenomen worden door de enterocyten van de darmwand.

De eindproducten van de afbraak van vet worden deels als energievoorraad opgeslagen en deels verbruikt voor de aanmaak van essentiële stoffen als hormonen…

Al deze elementaire bouwstenen worden voor een groot deel gebruikt in de epitheelcellen voor de aanmaak van slijmen, zuren en enzymen. Die worden doorheen de brushborder van de epitheelcellen terug gestort in het lumen. De rest wordt doorheen de gladde wand in de lamina propria gestort en in de bloedbaan gebracht.

 

IMMUUNSYSTEEM in de DARMEN

Platen van Peyer

In het ileum liggen de platen van Peyer, in de submucosa. Op sommige plaatsen steken ze door de lamina propria tot tegen het epithelium.

Platen van Peyer bevatten dezelfde onderdelen als een lymfeknoop. De verschillende onderdelen zijn echter niet zo streng gescheiden.

Platen van Peyer verrichten ook dezelfde taken als een lymfeknoop. Ze bevatten veel maagdelijke B- en T-cellen (naive interfollicular lymphocytes) enerzijds en kiemcentra (germinal center) anderzijds met een dendritische cel die de bacterie gevangen houdt in de omgeving van een specifieke geactiveerde T- en B-cel.

In de lamina propria vindt men massa’s geactiveerde B-cellen (lymphocyten in lamina propria). Ook tussen de epitheelcellen zit er af en toe een B-cel.

T- en B-cellen

Het leven van de maagdelijke T- en B-cellen

T- en B-cellen worden geboren in het beenmerg en in het bloed gestort, waar ze zich ontwikkelen tot maagdelijke T- en B-cellen, lymfoblasten, die gereed zijn om geactiveerd te worden door hun ziektekiem. Bij de geboorte kregen ze een welbepaalde receptor, die past op één enkel overeenstemmend eiwit. Voor de B-cel wordt dit genoemd het ‘B-cel antigeen’ voor de T-cel het ‘T-cel epitoop’. Daardoor zijn ze vanaf hun geboorte ‘voorbestemd voor’ of ‘gericht tegen’ of ‘specifiek voor’ één welbepaalde bacterie.

Ze reizen hun hele leven (3 tot 4 weken) in de bloed- en lymfestroom, af en toe afstappend in een lymfeknoop op zoek naar hun voorbestemde bacterie (of andere ziektekiem). Die ontmoeting valt slechts een procent van de B- en T-cellen te beurt. De andere 99% wordt heelhuids opgeslokt (fagocytose) door een macrofage.

Activatie = priming

van de T- en B-cellen

Na opname door het immuunsysteem, onder het epitheel, van een nog niet geïdentificeerde bacterie wordt deze naar de plaat van Peyer gevoerd. Bij aankomst aldaar stort het T-cel domein van de plaat van Peyer de signaalstof 6CK/SLC uit. Deze stimuleert de endotheelcellen van de bloedvaten (HEV) in hun omgeving om aanhechtingseiwitten = adhesiemoleculen (mucin) aan te maken en aan te brengen op hun membraan. De maagdelijke T- en B-cellen dragen steeds op hun membraan de overeenstemmende adhesiemolecule (L-selectin). De aangroeiende concentratie remt de maagdelijke T- en B-cellen steeds meer naarmate ze dichter komen en ketent ze vast op het endotheel als ze in de onmiddellijke nabijheid van de plaat van Peyer komen. Een opeenvolging van signaalstoffen en adhesie-moleculen brengt de maagdelijke T- en B-cellen doorheen het endotheel van het bloedvat en geleidt de T-cel naar het T-cel domein van de lymfeknoop, tot bij de AP-cel met de nieuwe bacterie. Daar presenteert de AP-cel in zijn vuist het T-cel epitope en de T-cel mag testen of zij de voorbestemde is. De niet voorbestemde T-cellen gaan langs de spleten van de lymfevaten terug in de lymfe en zetten hun reis verder in bloed- en lymfestroom.
De voorbestemde T-cel wordt geactiveerd en zoekt samen met de AP-cel naar de voorbestemde B-cel. Ze activeren deze en het trio bacterie, geactiveerde T- en B-cel vestigen zich in de omgeving van een dendritische cel in het kiemcentrum.

Het leven van de geactiveerde T- en B-cellen

Ze delen zich voor het eerst. De dochtercellen gaan ook langs de spleten van de lymfevaten in de lymfe en beginnen dezelfde reis als de maagdelijke T- en B-cellen in bloed en lymfestroom. Ondertussen ontwikkelen de geactiveerde dochter B-cellen zich tot plasmacellen die antistoffen (Ig) aanmaken. Deze B-cellen verlaten de lymfevaten aan de lymfeknopen van het mesenterium (MLN) en tijdens hun verblijf daar krijgen ze een stimulus om hoofdzakelijk antistoffen van het type IgA aan te maken. Tijdens hun activatie werden de T- en B-cellen op hun membraan uitgerust met een massa a4b7-integrin adhesiemoleculen. Een signaalstof uitgezonden door de lamina propria van de dunne darm stimuleert de endotheelcellen van de bloedvaten (LPV) van de dunne darm om adhesiemoleculen MADCAM-1 aan te maken en op hun membraan aan te brengen. MADCAM-1 is de adhesie-molecule die overeenstemt met a4b7-integrin. Zo worden de in het ileum geactiveerde T- en B-cellen terug gebracht naar de dunne darm. Een opeenvolging van signaalstoffen en adhesiemoleculen loodst de T- en B-cellen doorheen het endotheel tot op hun plaats in de lamina propria en in het epitheel. De dochtercellen van de geactiveerde T- en B-cellen vestigen zich voor de rest van hun leven op die plaats, wachtend tot hun bacterie hier verschijnt. Gebeurt dat, dan zenden ze signalen uit om een immuunreactie te starten. Gebeurt dat niet dan worden ze door de macrofagen opgeruimd bij aankomst van de nieuwe reeks. De deling in het kiemcentrum herhaalt zich om de 3 tot 4 weken en dat geeft telkens een nieuwe reeks dochtercellen.

MLN = mesenteric lymph nodes
FDC = follicular dendritic cells in the germinal centre
HEV = high endothelial venules in the T-cell zone of Peyer’s patch
LPV = lamina propria venules
APC = antigen-presenting cell
FAE = follicle associated epithelium
M cell = microfold cell
L-sel = L selectin.

Noot
1. Op het endotheel van de bloedvaten van andere organen in het lichaam vindt men geen MAdCAM-1 maar wel VCAM en de overeenstemmende adhesiemolecule op de T- en B-cellen is niet a4b7 maar aEb1. a4b7-cellen geactiveerd in het ileum kunnen zich dus alleen vestigen in de dunne darm.
2. Een paar uitzonderingen hierop zijn de adhesiemoleculen op het endotheel in de milt en in de ontstoken choroid plexus van de hersenkamers. Daar vindt men wel MAdCAM-1.

M-cellen

Nadat het voedsel in de darmen verteerd is, worden de elementaire bouwstenen (monosacchariden, aminozuren, vetzuren…) opgenomen door de enterocyten van het epitheel. Wat niet of onvolledig afgebouwd is, wordt deels opgenomen door de M-cellen: bepaalde types bacteriën, virussen, onverteerde structuren in het voedsel… Enterocyten en M-cellen ontstaan uit dezelfde stamcellen in de crypten van het spijsverteringskanaal. Naar behoefte kan, in het leven van die cellen, het ene type in het andere overgaan.

De opname door de M-cellen wordt mogelijk gemaakt door een reeks receptoren op hun luminaal membraan, waarvan C3b-receptoren, TLR-4, PAF-R, a5b1-integrin de voornaamste zijn. De ligand (met de receptor overeenstemmende molecule) op het membraan van de bacterie wordt vast geankerd aan de receptor: C3b, LPS en LOS, PAF, fibronectin. Zo kan de bacterie opgeslorpt worden.

De bacterie treedt uit de M-cel doorheen de bodem, waar continu een dendritische cel (AP-cel) de wacht houdt. Deze neemt de bacterie op en brengt ze naar de lymphoid follicle van de nabijgelegen plaat van Peyer. Daar worden de specifieke T-cel en B-cel geselecteerd en wordt een kiemcentrum ingericht.

Nu wordt ook een macrofage aan de bodem van de M-cel opgesteld, omgeven door specifieke T-cellen en B-cellen (lymphocyten). Bij een nieuwe invasie van dezelfde bacterie wordt deze opgevreten door de macrofage en daarin ontbonden in elementaire bouwstenen, die in het interstitieel vocht gestort worden. De afbraak die niet kon in het lumen, kan dus wel in de macrofage.

Noot
1. Merk op dat M-cellen de ‘specifieke’ immuunreactie met de specifieke T-cel en B-cel doen opbouwen.
Anderzijds werd de ‘niet-specifieke’ immuunreactie gestart als de bacterie opgemerkt werd door de andere cellen van het epitheel. Dan zonden deze cellen de signaalstoffen TNF en de interleukins uit voor de aangeboren niet-specifieke immuunreactie. Deze kan zelfs zeer hevig zijn en leiden tot anafylactische shock. Dat verloopt volledig analoog aan de immuunreactie in de huid: zie boekje No 36 Huid pg 6.
2. Ook de enterocyten dragen receptoren. Daaronder vindt men ook a5b1-integrin. Bij de enterocyten zijn de a5b1-integrin over het gehele membraan verspreid.
Op het moment dat de enterocyt uitgroeit tot M-cel worden de receptoren a5b1-integrin verzameld op het luminaal membraan. De plaats waar de a5b1-integrin ligt, is een essentiëel verschil tussen enterocyten en M-cellen.
3. Van de vele receptoren op het luminaal membraan van de M-cellen blijkt a5b1-integrin de sterkste te zijn. Bij het ontwerpen van medicamenten die oraal genomen worden, brengt men op diens oppervlak ligands voor a5b1-integrin. Dat doet men voor medicamenten die nieuwe of gewijzigde kiemcentra moeten installeren: vaccins, anti-kanker medicamenten, anti-allergie en anti-autoimmuun medicamenten…

Tr-cellen = regulatoire T-cellen

Tijdens de eerste uren van het verblijf van het trio bacterie, specifieke T- en B-cel onder de hoede van een dendritische cel in het kiemcentrum, worden van hieruit signalen gestuurd naar de T-cel om zich te ontwikkelen tot een reeks verschillende types T-cellen: Tc-cel, Th1-cel, Th2-cel en verschillende types Tr-cellen. Al deze T-cellen zijn specifiek tegen het T-cel epitoop van een bepaalde bacterie gericht.

Al deze cellen komen in de bloedbaan en vestigen zich in de organen van het lichaam, bijvoorbeeld in de lamina propria, meestal in de omgeving van een dendritische cel. Krijgt de dendritische cel een bacterie te pakken dan hecht de specifieke Th2-cel zich vast aan het epitoop in het MHCII en samen storten ze IL-4 en IL-5 uit, die de specifieke B-cel stimuleren tot massale vermenigvuldiging en tot het uitstorten van antistoffen tegen de bacterie. Deze vergemakkelijken het opslorpen van de bacterie door de dendritische cel.

Is de bacterie verdreven uit het lichaam, dan waarschuwen de Th2-cel en B-cel de macrofage. Samen storten ze IL-10 en TGFb (Transforming Grow Factor beta) uit, die de Tr-cellen stimuleren tot vermenigvuldiging. De specifieke Tr-cellen remmen de vermenigvuldiging van de specifieke T- en B-cellen. Verschijnen de Tr-cellen niet, dan blijven de overbodig geworden Th2-cellen en B-cellen, en deze keren zich tegen eigen lichaamstructuren: allergie en auto immune ziekten.

Krijgt de macrofage een kankercel, een andere gebrekkige lichaamscel of een besmette cel te pakken, dan hecht de specifieke Th1-cel zich aan het epitoop in het MHCI en samen sturen ze IL-12 en IFNg (interferon gamma) uit, die de specifieke Tc-cel stimuleren tot massale vermenigvuldiging.

Br-cellen = Regulatoire B-cellen

In het kiemcentrum vestigen zich:
- de dendritische cel met het antigeen
- de specifieke T-cel
- de specifieke B-cel
De B-cel ontwikkelt zich tot enkele types B-cellen, onder andere de Br-cel (regulatoire B-cellen). Deze kiest de types witte bloedcellen die tegen het antigeen zullen ingezet worden als dat antigeen opnieuw het lichaam binnenkomt.

Die types witte bloedcellen zijn ofwel:
- Th2- en B-cel tegen vreemde indringers als bacteriën
- Th1- en Tc-cel tegen gebrekkige eigen lichaamscellen
Voor elk antigeen is er daarenboven een Tr-cel, die de T- en B-cellen zal elimineren als de vreemde indringer of gebrekkige eigen lichaamscel opgeruimd is.

Het type B-cel tegen vreemde indringers wordt door de Br-cel gekozen in functie van het type indringer.
Tegen niet-commensalen wordt een gewone B-cel gekozen die de gewone antistof IgG aanmaakt. De bekleding van het membraan van de bacterie met IgG zal het opnemen van de bacterie door de fagocyterende cel (dendritische cel, macrofage…) vergemakkelijken.
Tegen commensalen (normale flora van de gezonde darm) en eiwitten uit de voeding wordt een B1-cel gekozen die de speciale antistof IgA1 zal aanmaken. IgA1 vormt een beschermende mantel rond de commensalen. Hetzelfde geldt in nog grotere mate voor de eiwitten uit de voeding.

Men krijgt dus in het kiemcentrum een antigeen, bvb een bacterie onder de hoede van een dendritische cel, en daar rond een hele familie van uitgekozen types van specifieke T-cellen en specifieke B-cellen.

De hele familie ondergaat een eerste mitose en de eerste lichting vertrekt naar de lamina propria en het epitheel, langs de lymfevaten. Alleen de Br-cel blijft ter plaatse en dat voor de rest van haar bestaan.
De eerste taak van de Br-cel is daarmee ten einde.

De bacteriën reizen ook mee onder de hoede van afstammelingen van de dendritische cel. Ze stappen allen af bij de MLN. Daar hebben de bacterie en de dendritische cel een taak bij het ontwikkelen van de B1-cellen. De bacteriën en de dendritische cellen geraken niet verder dan de MLN (mesenteric lynphe nodes). De rest van de familie reist verder langs de bloedbaan en komt op haar eindbestemming, namelijk de lamina propria en het epithelium, een week na de opname van de bacterie door de M-cellen.

Elke familie is specifiek tegen een bepaald antigeen, bvb een bacterie.
Elke familie is samengesteld uit andere types witte bloedcellen.

Tegen commensalen en voedsel-eiwitten zijn dat B1-cellen die de commensalen en voedsel-eiwitten met IgAl bekleden.
Tegen niet-commensale bacteriën zijn dat Th2-cellen en B-cellen die de bacteriën met IgG bekleden. Daarenboven bevat die familie ook Tr-cellen die een signaal voor apoptose naar de T- en B-cellen sturen als de bacterie opgeruimd is.
Tegen, door een virus besmette, eigen lichaamscellen zijn dat Th1-cellen en Tc-cellen, benevens Tr-cellen.
Op een bepaalde plaats in de lamina propria vindt men zo meer dan honderd verschillende families. Dat zijn meer dan honderd verschillende homeostases.

Br-cellen zijn bij hun keuze exclusief: ze kiezen bij een antigeen voor de set Th1, Tc en Tr, ofwel voor de set Th2, B en Tr, ofwel voor B1 maar nooit voor meerdere sets tegelijk. Hetzelfde geldt voor de keuze van de antistof-productie: IgA, IgG, IgE, IgM of IgD, waarin een familie slechts een type antistof aanmaakt.

De samenstelling van een familie is verschillend naargelang de plaats waar de bacterie het lichaam binnenkomt. Komt een commensaal de eerste keer langs een M-cel van de dunne darm dan krijgt hij in de platen van Peyer een kiemcentrum met een familie uit B1-cellen die IgA1 aanmaken. Komt dezelfde commensaal de eerste keer langs de bloedbaan dan wordt hij behandeld als een kwaadaardige bacterie en krijgt hij een kiemcentrum in de andere afgelegen lymfeknopen met Th2- en B-cellen die IgG aanmaken. Is er reeds een kiemcentrum in de platen van Peyer als de commensaal in de bloedbaan komt dan wordt er een kiemcentrum in de afgelegen lymfeknoop gevormd met dezelfde types witte bloedcellen met IgG alsof het de eerste keer was, maar de immuunreacties zullen heel gematigd zijn. Dat noemt men orale vaccinaties.

IgA

De beschermende mantel van IgA rond de commensalen maakt dat:
1. het complement zich niet kan hechten aan het membraan van de commensalen
2. de commensalen tegen een epitheelcel kunnen stoten zonder zelfs maar opgemerkt te worden: de epitheelcel zendt geen signaalstoffen uit zodat er geen enkele niet-specifieke immuunreactie start
3. de commensalen niet kunnen opgenomen worden door de M-cellen.

De beschermende mantel rond de eiwitten van het voedsel is nog dichter en efficiënter.

 

HOMEOSTASE van het IMMUUNSYSTEEM

in de DARMEN

Het immuunsysteem in de darmen wordt geconfronteerd met een reeks antigenen:
- onvolledig verteerde deeltjes van het voedsel
- commensalen
- schadelijke bacteriën
- meer ontwikkelde organismen
- door virussen besmette epitheelcellen, enz…

Daartegen worden door de epitheelcellen verteringsenzymen uitgestort.
De Paneth cellen storten bacteriën-dodende lysozymen uit. In de dunne darm zijn dat vooral defensins en in de dikke darm cathelicidins. Deze houden de crypten bacteriën-vrij. De slijmbeker cellen bedekken het epitheel met een laag van mucin om de epitheelcellen tegen deze lysosymen te beschermen.

Het antigeen dat die eerste verdedigingslinie doorbreekt, wordt dan geconfronteerd met een aangeboren (niet specifieke) immuunreactie, die daarna versterkt wordt door een specifieke immuunreactie, specifiek gericht tegen dat antigeen. In beide immuunreacties zijn er verschillen naargelang het antigeen.

De homeostase van het immuunsysteem:
1. begint op het moment dat het antigeen voor het eerst het lichaam binnendringt met de keuze van het type witte bloedcellen dat zal ingezet worden
2. wordt vervolgd als het antigeen opnieuw binnendringt met de activatie van de gekozen witte bloedcellen
3. en wordt afgesloten met het stilleggen van de immuunreactie, nadat het geviseerde antigeen vakkundig verwerkt is.

Niet-specifieke immuunreactie

Stoot een antigeen tegen een epitheelcel dan zendt deze IL-1, IL-6 en TNF uit, die de dendritische cellen naar de lamina propria brengen. Daar vormen die dendritische cellen een aaneengesloten linie voor de opname van de bacteriën en andere antigenen. Hun opname wordt mogelijk gemaakt doordat ze LPS, LOS… op hun membraan dragen en doordat het complement evenals de lectins en gelijkaardige eiwitten zich verankeren op hun membraan. De dendritische cel draagt receptoren TLR voor LPS, LOS…, receptoren CD206 voor lectins, enz.

De dendritische cellen zenden ook IL-1, IL-6 en TNF uit en daarenboven MCP, CCL en GM-CSF die witte bloedcellen van de niet-specifieke immuunreactie - macrofagen, neutrofielen, eosinofielen, basofielen, mastcellen - vermenigvuldigen, ontwikkelen en aantrekken naar de plaats van de invasie.

1. Keuze van het type witte bloedcellen

Ook de witte bloedcellen dragen TLR: TLR1-11. Het nummer van TLR verschilt naargelang de witte bloedcel. Elk type antigeen (ligand) heeft zijn voorkeur voor een bepaald nummer van TLR. en dat bepaalt welke antigeen aan welke witte bloedcel kleeft.

Deeltjes uit het voedsel en commensalen hebben een speciaal statuut: zolang er geen kiemcentrum voor de specifieke immuunreactie opgestart is, worden ze behandeld naargelang hun ligands; eens het kiemcentrum opgestart is, verwekken ze zelfs niet meer de niet-specifieke immuunreactie, want ze dragen dan een beschermende mantel van IgA.

2. Activatie van de witte bloedcellen

De epitheelcellen en de dendritische cellen zenden signaalstoffen uit (IL-2) die de betrokken witte bloedcellen stimuleren om zich massaal te vermenigvuldigen.
In zeldzame gevallen is die te heftig. Patiënten met overmaat of overreactie van mastcellen krijgen dan allergieën en anafylactische shock, terwijl overreactie van eosinofielen weefselbeschadiging door eosinofielen geeft.

3. Stilleggen van de niet-specifieke immuunreactie nadat het antigeen verwerkt is

Dat gebeurt langs het sympathische zenuwstelsel met de neurotransmitter norepinephrine (adrenaline). Dendritische cellen dragen immers adrenerge receptoren. Het zenuwsignaal geeft onderdrukking van de productie van IL-1, IL-6 en TNF. Dat is de snelle onderdrukking van de niet-specifieke immuunreactie.
Daarenboven krijgen de witte bloedcellen van de niet-specifieke immuunreactie een signaal tot apoptose vanwege de specifieke immuunreactie op het ogenblik dat de T- en B-cellen merken dat het antigeen opgeruimd is. Dat gebeurt met de signaalstof IL-10.

De overgang van de niet-specifieke naar de specifieke immuunreactie is analoog aan deze van de huid, zoals beschreven is in brochure 37 pag 7.

Specifieke immuunreactie

De specifieke immuunreactie gebeurt in twee stappen:
1. de inrichting van een kiemcentrum, beginnende met de overbrenging van het antigeen naar de plaat van Peyer op het ogenblik dat het antigeen voor het eerst binnendringt
2. de installatie van de ganse familie specifieke T- en B-cellen op de plaats van een mogelijke nieuwe invasie.

1. Keuze van de familie T- en B-cellen

De keuze van de familie T- en B-cellen werd gemaakt door de Br-cellen in het kiemcentrum, zoals beschreven in het hoofdstuk over de Br-cellen.

Een kiemcentrum is een volledig afgesloten domein met eigen regels en een eigen homeostase. Anderzijds, na de installatie van de familie T- en B-cellen op de plaats van een mogelijke invasie in de lamina propria, wordt de actie bij een nieuwe invasie ter plaatse gedirigeerd zonder bijkomende signalen vanuit het kiemcentrum.
We bekijken verder de homeostase ter plaatse op het ogenblik dat het antigeen opnieuw binnendringt.

2. Activatie van de T- en B-cellen

De activatie gebeurt langs de dendritische cellen in de lamina propria.
Dendritische cellen nemen bacteriën of eigen lichaamscellen op en presenteren het T-cel epitoop in hun MHC. De Th1- of de Th2-cellen, aangemaakt door de Br-cellen, hechten zich daaraan. De dendritische cellen sturen IL-12 naar de Th1-cellen of IL-4 en IL-5 naar de Th2-cel, om deze tot massale vermenigvuldiging aan te zetten. De dendritische cellen samen met de Th1-cellen, zenden IFNg uit die de Tc-cellen, aangemaakt door de Br-cellen tot massale vermenigvuldiging aanzetten. Dendritische cellen samen met de Th2-cellen stimuleren de B-cellen tot massale vermenigvuldiging.

Activatie en onderdrukking zijn volledig weergegeven op hogerstaande illustratie .

3. Stilleggen specifieke immuunreactie als het antigeen verwerkt is

Als de bacterie uit het lichaam verdreven is, worden de dendritische cellen daarvan verwittigd door de Th2-cellen en de B-cellen. Zijn de gebrekkige eigen lichaamscellen verwijderd, dan worden de dendritische cellen gewaarschuwd door de Th1-cellen en de Tc-cellen. De dendritische cellen activeren dan de Tr-cellen met het impuls van de signaalstoffen IL-10 en TGFb. De Tr-cellen onderdrukken de vermenigvuldiging van de specifieke T- en B-cellen. Dat doen ze door een signaal voor apoptose naar deze cellen te zenden.