MYASTHENIE - MYASTHENIA - myasthene syndroom
cholinesterase remmers - cholinesteraseremmers - zenuwspier - synaps

Vereniging voor voorlichting over de spieraandoening MYASTHENIA GRAVIS
myasthenie@pandora.be of Centrum voor Zeldzame Ziekten (Nederlands) Belgie

BEHANDELING
ERNSTIGE GEVALLEN

Terug naar trefwoordenlijst

2e voordracht Dr Marc DE BAETS

14 mei 2001

Myasthenia
Diagnose
Behandeling
Ernstige Myasthenia
Nieuw Immuno Suppressivum
Experimentele Behandelingen
PatiŽnten vragen - Dr Marc DE BAETS antwoordt

 

Myasthenia

Myasthenia is een voortijdige vermoeibaarheid van de spieren die te wijten is aan een tekort aan acetylcholine receptoren op het membraan van de spiercellen. Bij zeer ernstige gevallen zijn er moeilijkheden met de slikspieren en de ademhalingsspieren wat kunstmatige voeding en beademing vereist. Het doel van de behandeling is dan te zorgen dat die patiënten voldoende krachten bijwinnen om weer zelfstandig te eten en te ademen. Vandaag zal ik spreken over die gevallen die niet alleen ernstig zijn maar waarbij dan nog cortisone geen voldoende effect heeft of niet kan gegeven worden omwille van de bijwerkingen.

Om het probleem en de medicatie van die ernstige gevallen duidelijker te kunnen plaatsen, overlopen we eerst de diagnose en behandeling in het algemeen.

 

DIAGNOSE

Klinische diagnose

Niet elke spierzwakte is te wijten aan myasthenia.

Frequent voorkomende verschijnselen zijn het neervallen van de oogleden (ptosis) en het dubbelzien. Daarnaast zijn er allerlei andere klachten als slikstoornissen, spierzwakte in de proximale spieren Ė in de bovenarmen en schouders waardoor het optillen van de armen moeilijk wordt, in de bovenbenen en heupen wat het rechtop komen moeilijk maakt Ė spraakstoornissen, enz ...

Typisch is dat de spierzwakte wisselend is: ze gaat bij rust en komt te snel terug door inspanning. Als men de ogen enkele minuten dicht doet, kan men ze daarna helemaal openen, althans gedurende enkele ogenblikken. Dat komt bij andere ziekten met spierzwakte niet voor: daar is de spierzwakte blijvend. Alle klinische testen bestaan dus uit een periode van rust gevolgd door een inspanning van een spiergroep Ė armen recht vooruit steken, door de benen buigen. Een myasthenia patiënt kan dat (meestal) wel, maar houdt dat geen 3 minuten vol en kan dat geen 20 maal na elkaar. Spraakstoornissen worden getest met de patiënt van 100 tot 200 te laten tellen. De uitspraak wordt heel onduidelijk en nasaal vooraleer hij zover komt.

Laboratorium testen

Als die klinische verschijnselen er zijn, onderzoekt men of er in het bloed antistoffen tegen acetylcholine receptoren zijn. Zijn er naast de klinische verschijnselen ook antistoffen dan is er zeker myasthenia: bij geen enkele andere spierziekte komen die antistoffen voor.

Bij een myasthenia patiënt blijven de antistoffen meestal lang op hetzelfde niveau. Dalen ze daarna, bijvoorbeeld van 10 tot 5 (10-9 mol/lit), dan gaat dit altijd gepaard met een verhoging van de kracht. Dit geldt ook als de vermindering van antistoffen bereikt wordt door het gebruik van immuno suppressiva als cortisone, Imuran, cyclosporine. Deze halveren de antistoffen snel en telkens gaat dit gepaard met een verhoging van de kracht.

Bij ernstige gevallen kan dus het effect van de immuno suppressive medicatie gecontroleerd worden door regelmatige meting van de antistoffen. Is er een combinatie van meerdere immuno suppressiva dan kan ermee bepaald worden welk het effect is van een verlaging van de dosis van een van hen, van cortisone bijvoorbeeld.

Zijn er klinische verschijnselen en antistoffen dan is er myasthenia, maar als er geen antistoffen zijn dan kan er in enkele gevallen toch myasthenia zijn. Daarom wordt dan een EMG gedaan. In 50% van de gevallen met alleen myasthenia in de ogen is de antistoffen test negatief. Daar is de EMG met single fiber naald (enkele vezel) de aangewezen techniek. Daarbij steekt men een heel fijne naald in een enkele vezel van een oogspier en meet men de eventuele gebreken van de zenuw-spier overgang van enkele opeenvolgende zenuwimpulsen. Daarna doet men nog een EMG van een armspier en een beenspier om na te gaan of de myasthenia wel enkel op de ogen is of misschien toch subklinisch veralgemeend is. Dat is nodig omdat de medicatie bij zuiver oculaire gevallen verschilt van deze bij veralgemeende myasthenia.

Een derde test is de Tensilon test. Ik doe die niet maar in veel centra wordt die wel gedaan. Is er veralgemeende myasthenia dan kan de patiënt binnen enkele minuten na de Tensilon inspuiting weer slikken, gedurende korte tijd tenminste. In plaats van Tensilon gebruikt men ook wel eens neostigmine. Is er een verbetering met Tensilon dan is myasthenia nog niet helemaal zeker want ook bij enkele andere spierziekten geeft Tensilon een verbetering

Bij zuiver oculaire vorm geeft Tensilon geen verbetering.

 

BEHANDELING

Mestinon

Eerst wordt Mestinon gegeven. Dat remt de werking van het acetylcholine esterase enzyme, de stof die de acetylcholine onwerkzaam maakt. Zo leeft de acetylcholine langer en drukt ze langere tijd op de receptor, die dus langer open blijft. Minder receptoren die langere tijd open blijven, laten bijna evenveel elektrische ladingen door en zo heeft de spier bijna evenveel kracht.

Mestinon heeft weinig bijwerkingen.

Ze kan spierkrampen geven. Bij myasthenia zijn niet alle spiergroepen even erg aangetast en op de weinig of niet aangetaste spieren kan ze in enkele gevallen spierkrampen geven.

Myasthenia tast alleen de receptoren van de vrijwillige spieren aan, niet deze van de gladde spieren van de darmen... Maar ook de andere types acetylcholine receptoren, die niet aangetast zijn door myasthenia bijvoorbeeld deze van de darmen, worden door Mestinon gestimuleerd. Dat kan buikpijnen en diarree geven. Sommige mensen zijn daar gevoelig aan, vooral in het begin van de medicatie. Anderen hebben daar geen last van. Daartegen bestaan verschillende middelen. Een tablet Imodium per dag is een zeer efficiënt middel.

Andere bijwerkingen zijn: speekselvloed ook vooral in het begin en tranende ogen.

Al die bijwerkingen zijn dosisafhankelijk en verdwijnen of verminderen bij de meeste patiënten bij langdurig gebruik. Mestinon wordt door de meeste patiënten heel goed verdragen. Het heeft geen blijvende schadelijke bijwerkingen, ook niet bij gebruik gedurende lange tijd.

Mestinon is vooral effectief bij milde myasthenia, waar dan ook meestal alleen Mestinon gegeven wordt. Voor ernstige gevallen is het meestal onmisbaar maar is het op zichzelf onvoldoende.

Thymectomie

Deze wordt gedaan binnen de twee jaar na het begin van de ziekte bij die patiënten die minder dan 50 jaar zijn. Tegenwoordig wordt het ook wel eens gedaan bij ouderen.

Bij een derde van de patiënten is er, na 2 tot 3 jaar, bijna volledig herstel van de myasthenia. Een derde wordt beter maar geneest niet volledig en een derde blijft gelijk. Gezien over een langere periode (15 jaar, 30 jaar) zijn de resultaten nog gunstiger. Er zijn geen aanwijzers van tevoren die zeggen welke patiënt zal genezen en welke niet.

Met de huidige technieken en middelen voor de anesthesie vereist de operatie een verblijf in het ziekenhuis van slechts 5 dagen.

Patiënten met ernstige myasthenia worden eerst in remissie gebracht om goed de operatie te kunnen doorstaan. Voor diegenen die aan de beademingsmachine liggen, gebeurt dat met plasmaferese en cortisone. De patiënt weer zelfstandig laten ademen vergt weken en soms maanden.

Plasmaferese

Daarbij wordt 4 tot 5 maal gedurende een week uit een ader enkele liter bloed afgetapt, waaruit het plasma met de antistoffen wordt verwijderd, waarna het bloed terug in de ader wordt ingevoerd. Op die manier halveert men de antistoffen op een week tijd. Reeds na 2 of 3 maal ziet men de myasthenia verbeteren.

Het goede effect duurt 2 tot 3 weken en daarna is de antistoffen titer terug op het vroeger peil en hervalt de patiënt. De medicatie met cortisone moet dus terzelfder tijde gestart worden om de productie van nieuwe antistoffen af te remmen.

Plasmaferese wordt gebruikt in een acute situatie om de patiënt aan de beademingsmachine of met kunstmatige voeding snel beter te maken opdat hij weer zelfstandig zou kunnen ademen en eten, en ook om een patiënt in goede conditie te brengen voor de operatie.

Cortisone

In België gebruikt men Medrol (methylprednisolone) waarvan de immuno suppressive werking iets sterker is dan deze van Prednison dat in Nederland gebruikt wordt. Dat verschil wordt weggewerkt door aanpassing van de dosissen.

In een crisis situatie start men met 1 mg/kg,dag die 4 tot 6 weken aangehouden wordt of langer tot er duidelijke verbetering is. Reeds na een tot twee weken merkt men de eerste verbetering.

Daarna tracht men af te bouwen tot 16 mg/2 dagen of minder.

Cortisone heeft veel bijwerkingen.

Men wint gewicht bij. Dat is reversibel: bij afbouw van de cortisone verdwijnt dat. Cortisone geeft minder spier, meer vet, minder huid, minder bot, alsook een herverdeling van het vet. Het hoofd zwelt alsook de nek. De romp wordt zwaarder terwijl armen en benen dunner worden. De huid wordt dunner: de aders worden zichtbaar en de minste stoot geeft een blauwe plek. Cortisone geeft botontkalking die zich snel manifesteert bij patiënten die daartoe een voorbeschikking hebben. Dat komt vooral voor bij oudere mensen. Maar langdurige inname van dosissen van 16 mg/dag of meer kan aan iedereen botontkalking geven. Daarom zal elke patiënt reeds vanaf het begin van de cortisone-inname medicamenten daartegen nemen: calcium, vit D, bisfosfonaten (Fosamax dat het meest efficiënt middel is), etidronaat (Osteodidronel in kuren van 2 weken).

Ze verhoogt de bloeddruk. Patiënten die reeds een hoge bloeddruk hadden, krijgen problemen en moeten medicamenten daartegen nemen.

Ze verhoogt het suikergehalte in het bloed en geeft suikerziekte Ė ook alleen aan diegenen die daartoe een voorbeschikking hebben. Te noteren valt dat dit zowat 10% van de bevolking is. Diegenen die reeds suikerziekte hebben, moeten hun dosis insuline verhogen en aanpassen aan de nieuwe metingen. Meestal volstaat dat, zeker als de inname van de hoge dosissen cortisone slechts kortstondig is. Daalt de dosis cortisone dan zal men niet vergeten dat ook de dosis insuline meestal moet dalen, om te vermijden dat men te weinig suiker in het bloed zou krijgen. Bij elke patiënt zal men in het begin van de cortisone-inname het suikergehalte in het bloed meten.

Staar of cataract kan ook voorkomen bij langdurige gebruik van cortisone, op elke ouderdom en bij iedereen.

Daar cortisone het immuun systeem onderdrukt, zorgt het voor een verhoogde vatbaarheid voor infecties. Bij verkoudheid en bronchitis zal men onmiddellijk antibiotica laten voorschrijven door de huisarts. Het is nutteloos te wachten tot de infectie spontaan beter wordt, want het zal meestal niet beter worden: dat geldt voor elk immuno suppressivum.

 

ERNSTIGE MYASTHENIA

Zo komen we aan ons onderwerp voor vandaag en dat zijn die gevallen waar cortisone niet meer kan of het niet doet. Dat is als

- de korte termijn bijwerkingen zo heftig zijn dat men de cortisone moet stop zetten

- het effect onvoldoende is al gebruikt men de hoogst toegelaten dosis

- elke poging tot afbouw van de cortisone een nieuwe opstoot van myasthenia verwekt.

We zullen het daarbij hebben over een reeks immunosuppressiva die hun efficiëntie bewezen hebben en tenslotte over enkele experimentele medicamenten waarnaar intens gezocht wordt omdat ze geen bijwerkingen hebben.

 

Imuran

Met dat medicament dat reeds 20 jaar gebruikt wordt, is heel veel ervaring. Imuran, al dan niet samen met cortisone, is het beste medicament om myasthenia te behandelen. De gebruikelijke dosis is 2 mg/kg,dag afhankelijk van het geval.

Het wordt meestal opgestart samen met het veel sneller werkende cortisone. Het duurt namelijk 4 maanden eer het effect van Imuran merkbaar wordt maar het kan ook veel langer duren en het kan ook wel eens gebeuren dat het maximaal effect slechts na 3 jaar bereikt wordt. In de ernstige gevallen met ademhalingsmoeilijkheden en slikproblemen kan men zeker niet zolang wachten en dan is cortisone onmisbaar om een snel effect te bekomen.

De bijwerkingen van Imuran vallen echt wel mee.

Bij iedereen vermindert ze de aanmaak van witte bloedcellen in het beenmerg. Bij sommigen ziet men in het begin van de inname heel snel de witte bloedcellen dalen. Men kan niet van te voren bepalen bij wie ze zo snel en zo laag zullen dalen. Om te voorkomen dat de patiënt in het ziekenhuis komt met een erge longontsteking vooraleer de snelle daling is vastgesteld, zal men bij de start van Imuran heel frequent het aantal witte bloedcellen en ook de bloedplaatjes meten. Dat is om de 2 weken gedurende de eerste 3 maand, daarna maandelijks gedurende 3 maand en tenslotte om de 3 tot 4 maand. Meestal is die bijwerking vooral groot in het begin, maar wordt ze later minder erg. Bij het verminderen of stoppen van Imuran valt ze weg. Als de witte bloedcellen genormaliseerd zijn, kan men de dosis terug opvoeren, meestal toch. Ik heb tot nu toe om die reden slechts bij 3 patiënten Imuran moeten stoppen op het honderdtal patiënten dat ik met Imuran behandeld heb.

Storing van de leverfuncties komt ook regelmatig voor. De patiënt voelt dat niet maar men ziet het in de resultaten van de bloedanalyse. Ik heb nog nooit een geval gehad waar die storing zo ernstig was dat Imuran moest gestopt worden.

De verhoogde vatbaarheid voor infecties kan meestal opgevangen worden met antibiotica.

Allergie tegen Imuran kan eens voorkomen. Eenmaal heeft men me een patiënt gestuurd die een allergie tegen Imuran had, met huiduitslag. Overschakelen op cortisone deed de huiduitslag verdwijnen. Terug toedienen van zelfs maar een pil Imuran deed de huiduitslag in alle hevigheid terug uitbreken. Hevige jeuk en de met rode vlekken overdekte huid verplichtten het definitief stoppen van Imuran. Dat kan eenmaal voorkomen. Het is niet gevaarlijk maar kan wel heel vervelend zijn.

Cyclosporine A (= Neoral-Sandimmun)

Daarover is reeds ervaring sedert eind de jaren 80. Ze werkt bijna zo snel als cortisone, beginnend na 2 tot 3 weken. De gebruikelijke dosis is 3 mg/kg,dag afhankelijk van het geval. Dat is zoals ook voor Imuran zowat de helft van wat gebruikt wordt bij orgaantransplantaties.

Cyclosporine wordt gegeven samen met cortisone en Imuran met de bedoeling de onderhoudsdosis cortisone lager te kunnen houden. Zo kan men hetzelfde effect op de myasthenia bekomen met een geringe dosis van elk van de drie medicamenten. Daar de bijwerkingen van elk medicament aangrijpen op een andere plaats in het lichaam, krijgt men slechts weinig van iedere bijwerking.

Bereikt men in de crisis niet voldoende effect met de hoogst toegelaten dosissen cortisone en Imuran of moeten de dosissen in de crisis verminderd worden omwille van een van hun bijwerkingen, dan kan door het bijgeven van cyclosporine toch voldoende effect op de myasthenia verkregen worden, meestal toch.

De voornaamste bijwerkingen zijn hoge bloeddruk en nierfunctie stoornissen.

Evenals cortisone verhoogt cyclosporine de bloeddruk die alzo soms te hoog stijgt, vooral bij patiënten die reeds hoge bloeddruk hadden. Meestal volstaan de bloeddruk verlagende middelen en kan men doorgaan met het geven van cortisone en cyclosporine. Bij weglaten van die medicamenten wordt de bloeddruk weer normaal.

Nierfunctie stoornissen kunnen ook voorkomen, maar dat gebeurt zelden bij de dosissen gebruikt bij myasthenia. Ze verdwijnen bij stoppen van de cyclosporine. De nierfuncties zullen regelmatig gecontroleerd worden en zo de resultaten de toegelaten grens overschrijden, zal cyclosporine gestopt of verminderd worden. De bijwerkingen zijn dosis afhankelijk.

Bij infecties kunnen immuno suppressiva (cortisone, Imuran en cyclosporine) gevaarlijk zijn voor de gezondheid, maar dat is wel in de hand te houden als ze voorgeschreven worden onder toezicht van een dokter specialist die ermee ervaring heeft.

Voor al die immuno suppressiva zijn er nog een reeks andere bijwerkingen beschreven. Al deze die ikzelf bij myasthenia ontmoet heb, zijn hierboven beschreven.

BESLUIT

Bij ernstige myasthenia geef ik steeds een combinatie van de drie medicamenten: cortisone, Imuran en cyclosporine (Neoral-Sandimmun).

Dat geeft meestal een snelle verbetering van de mysthenia en lagere onderhoudsdosissen.

Voor elk van hen (en ook voor andere immuno suppressiva) is het belangrijk de afbouw heel langzaam door te voeren. Dat laat toe nieuwe opstoten te voorkomen op de volgende manier:

cortisone bouwt men op het einde af met 4 mg per 2 tot 3 weken, terwijl men heel aandachtig de evolutie van de kracht bij de patiënt volgt. Zodra deze niet meer verder stijgt, verhoogt men onmiddellijk weer de dosis cortisone. Later doet men een nieuwe poging tot afbouw.

De cortisone wordt eerst afgebouwd daar deze meest bijwerkingen heeft.

 

NIEUW IMMUNO SUPPRESSIVUM

CELLCEPT = MYCOPHENOLATE MOFETIL

CellCept is een nieuw immuno suppressivum (gelijkend op cyclosporine) waarmee ik tot nu toe een patiënt behandeld heb. Het heeft een zeer gunstig effect op myasthenia en heeft omzeggens geen bijwerkingen. Het werkt na 2 tot 3 weken. De dosis is zowat 1.000 mg/dag, wat ook weer minder is dan de helft van de dosis gebruikt in orgaantransplantaties.

In 1998 heeft Professor Hauser RA met succes een patiënt met ernstige myasthenia met dit medicament behandeld. Begin 2001, in januari en april, werden de resultaten gepubliceerd van een paar proeven gedaan op samen een 15-tal myasthenia patiënten. Het medicament komt uit de niertransplantatie waar ermee ondervinding is sedert 1994.

Als in de myasthenia crisis cortisone in de hoogst toegelaten dosis geen voldoende effect had, gaf CellCept wel een voldoende effect, in veel gevallen.

Ook als de dosis cortisone moest verminderd worden omwille van de bijwerkingen, kon CellCept wel gebruikt worden.

Als elke poging tot afbouw van de cortisone een nieuwe opstoot verwekte, bracht CellCept uitkomst.

Het toonde tot nu toe geen onderdrukking van beenmerg en geen bijwerkingen op nier- en leverfuncties, en ook geen verhoging van bloeddruk en weinig andere bijwerkingen.

Dat immuno suppressivum remt de vermenigvuldiging van alle cellen, maar in speciaal hoge mate die van B- en T-cellen, die een belangrijke rol spelen in het ziekteproces van myasthenia.

Daar B- en T-cellen ook een hoofdrol spelen in de afweer tegen infecties moet er wel gelet worden op de aanwezigheid van sluimerende infecties, op de longen vooral, en op het vermijden van nieuwe infecties.

Gezien CellCept een veel belovend medicament is niet alleen voor myasthenia maar ook voor veel andere auto immuun ziekten waarin B- en T-cellen een hoofdrol spelen, zijn er in de nabije toekomst publicaties te verwachten van dubbelblinde proeven die het precieze effect in elk specifiek geval en de eventuele bijwerkingen aangeven.

 

EXPERIMENTELE BEHANDELINGEN

Gefragmenteerde antilichamen

Op dit ogenblik ontwikkelen we in het laboratorium in Maastricht een medicament met artificieel geproduceerde fragmenten van antilichamen (antistoffen). Daaruit hebben we er eentje genomen die om zo te zeggen geboren is zonder armen en die dus niet veel kwaad meer kan doen. De bedoeling is van daarmee de receptoren te bedekken zodanig dat de kwaadaardige antilichamen er niet meer bij kunnen.


fig.1: als de acetylcholine op de receptoren drukt, gaan ze open

 


fig.2: men brengt in het bloed gefragmenteerde antilichamen die de receptoren bezetten zodat de kwaadaardige antilichhamen er niet meer bij kunnen

Een zenuwimpuls vanuit de hersenen stuurt blaasjes acetylcholine uit het zenuwuiteinde door de spleet naar het membraan van de spiercel. Daarop drijven receptoren die opengaan als de acetylcholine erop drukt en die dan elektrische ladingen in de spiercel laten binnenstromen. Bij myasthenia ketenen antilichamen de drijvende receptoren in trosjes aan elkaar zodanig dat deze door het membraan zinken tot in de spiercel waar ze afgebroken worden. Op de duur blijven er maar weinig receptoren over en wordt de hoeveelheid binnenstromende elektrische ladingen te klein om de spier te doen samentrekken.

Dat zinken van trosjes receptoren kan alleen als het membraan rond zoín trosje opengescheurd wordt. Dat kunnen de antilichamen op zichzelf niet. Daartoe gebruiken ze een soort springlading die we het complement noemen. Dat plukken ze uit het bloed.

In de experimentele behandeling spuiten we gefragmenteerde antilichamen in het bloed. Deze zetten zich als een schermlaag over de receptoren, zodanig dat de gave antilichamen er niet meer bij kunnen. De gefragmenteerde antilichamen, zonder armen, zijn niet in staat de verscheurende springladingen uit het bloed te plukken. Zo blijven de trosjes beschermde receptoren drijven op hun plaats in het membraan waar ze hun taak in het binnenlaten van elektrische ladingen blijven vervullen.

Die gefragmenteerde antilichamen bekomt men met het DNA van een menselijke antistof in te bouwen in een phage. Nu is men er zelfs in geslaagd dat DNA in te bouwen in de chromosomen van muizen. Deze spuit men in met receptoren en men oogst dan menselijke antistoffen uit het bloed van die muizen.

We hebben die proeven met succes uitgevoerd in het laboratorium op ratten die experimentele auto immuun myasthenia hadden. Nu doen we diezelfde proeven op aapjes omdat die een receptor hebben die heel gelijkend is op die van de mens.

Het voordeel van dergelijke behandeling zou zijn dat het, al of niet gecombineerd met plasmaferese, aan de patiënt in een ernstige crisis zou toelaten op een paar dagen weer zelfstandig te eten en te ademen zelfs in gevallen waar dat met cortisone niet zou lukken of niet zou kunnen omwille van de bijwerkingen van cortisone.

Gen-therapie voor sterkere verankering van de receptoren

De receptoren zijn onder het membraan verankerd op een skelet van eiwitten (rapsyn) in de spiercel. Het vermoeden bestaat dat bij myasthenia patiënten dit skelet gebrekkig is, zodanig dat het voor de antistoffen gemakkelijk is om zoín trosje gebrekkig verankerde receptoren te doen zinken.

Dat vermoeden komt uit ervaringen in het laboratorium. Als we in het bloed van jonge ratten antistoffen tegen acetylcholine receptoren inspuiten, krijgen ze verschijnselen van myasthenia terwijl oude ratten dat niet kunnen krijgen ook al spuiten we zeer grote hoeveelheden antistoffen in. Dat komt omdat bij die jonge ratten het skelet nog heel tenger en onvolwassen is. Tegenwoordig kan men dat skelet fotograferen en dan ziet men hoeveel zwaarder het gebouwd is bij oudere dieren. Bij jonge ratten spoten we DNA van het eiwit van dat skelet in de spiercellen. De eerste resultaten toonden dat het mogelijk is daarmee bij jonge dieren het skelet zwaarder te doen uitgroeien en dat het daarna veel moeilijker is om bij hen de ziekte te verwekken.

Ook bij oudere patiënten verloopt myasthenia gemiddeld veel milder dan bij jonge patiënten en er is reden om aan te nemen dat ook dit gelegen is aan een zwakkere verankering van de receptor op een tengerder skelet. We zijn nu bezig met het perfectioneren van de technieken voor het inbrengen van het DNA in de spieren om die behandeling te kunnen toepassen bij myasthenia patiënten. In Frankrijk is men voor andere spierziekten al een heel stuk ver in de ontwikkeling van die technieken en we zijn daarom met hen in contact. Uit hun onderzoeken blijkt ook dat het tot een jaar duurt vooraleer het DNA tot een verhoogde expressie komt.

Gen-therapieën zijn behandelingen voor de toekomst maar als we ze eerstdaags willen realiseren, moeten we ze nu ontwikkelen. Zoals het er nu voorstaat, is het te voorzien dat zelfs voor de moeilijkste gevallen zoals myasthenia in de ogen, de gen-therapie een uitkomst zal bieden.

BESLUIT

We hebben voor de behandeling van myasthenia een batterij middelen.

Er is nochtans van die therapieën geen standaard combinatie die elke crisis situatie zou kunnen overwinnen en er is geen standaard voor de onderhoudsdosissen. Ieder individueel geval moet apart bekeken worden.

Er is ook geen verband tussen het aantal antistoffen en de ernst van de ziekte: patiënten met weinig antistoffen kunnen heel ziek zijn en deze met veel antistoffen hebben soms milde myasthenia. Er zijn ook mensen met antistoffen die helemaal geen klinische verschijnselen van myasthenia hebben en er zijn ook mensen met myasthenia die helemaal geen antistoffen hebben. De titer van de antistoffen is niet de enige factor die de graad van de ziekte bepaalt. De degelijkheid van het skelet onder de receptoren is misschien een belangrijker factor.

Ik wil even de aandacht vestigen op de verschillende strategieën die toegepast worden bij het zoeken van nieuwe therapieën.

1. Men kan zoeken naar middelen en behandelingen om de productie te remmen van de antistoffen en het complement, of naar middelen om de antistoffen uit het bloed weg te nemen.

2. We kunnen ook de antistoffen en het complement laten bestaan - misschien dienen ze toch wel ergens voor - terwijl we de receptoren beschermen tegen het schadelijke deel van de werking ervan.

3. In het ziekteproces ligt ertussen de oorzaak van de ziekte en de schade berokkend door de antistoffen, het complement en de T-cellen een stuk mechanisme waarvan we amper enig vermoeden hebben, van een paar onderdeeltjes dan nog maar. Daaronder zijn er zoals de verankering van de receptoren op het skelet die misschien een belangrijker rol spelen in het ziekteproces dan de immune factoren. Dat geldt niet alleen voor myasthenia maar ook voor de andere auto immuun ziekten. We kunnen medicamenten zoeken om die onderdeeltjes te corrigeren.

Bij het zoeken naar nieuwe geneesmiddelen gebruiken wij vooral de twee laatste strategieën.

 

 

Patiënten vragen

Dr Marc DE BAETS antwoordt

 

Bij mij werd cortisone afgebouwd begin vorig jaar. Ik nam alleen nog Imuran en Mestinon en in oktober begon ik trillingen te krijgen in de rechterhand. De dokter zei dat hij geen verband zag tussen Mestinon en het trillen van de hand. Ik blijk Parkinson te hebben. Kan een myasthenia patiënt gemakkelijker Parkinson krijgen.

Parkinson komt bij myasthenia patiënten niet veelvuldiger voor dan bij andere mensen. Parkinson heeft geen auto immuun mechanisme. Het is een natuurlijke sleet die tekort aan dopamine veroorzaakt.

Myasthenia ligt op de spieren in de prikkeloverdracht van de zenuw naar de spier, terwijl Parkinson ligt in het verlengde merg in de prikkeloverdracht van zenuw naar zenuw. De twee overdrachten verschillen van elkaar in de bouw van de receptor en in het type prikkelstof. Bij myasthenia is dat acetylcholine en bij Parkinson is dat dopamine.

De medicamenten voor myasthenia, Mestinon,... beïnvloeden Parkinson niet en de medicamenten voor Parkinson beïnvloeden myasthenia niet. Men moet ze zien en behandelen als twee verschillende ziekten.

Ik neem cortisone 8 mg/2 dagen en Mestinon. Uit ondervinding weet ik dat ik Mestinon kan weglaten. Is het beter ze toch te nemen of mag ik ze weglaten?

Sommige patiënten die immuno suppressiva nemen, merken inderdaad op een gegeven ogenblik dat ze Mestinon kunnen weglaten. Daar deze geen schadelijke bijwerkingen heeft, mag men altijd een geringe hoeveelheid blijven nemen.

Mag ik die cortisone 8 mg/2 dagen volledig afbouwen?

Men moet altijd cortisone in de laagst mogelijke onderhoudsdosis nemen die, gecombineerd met Mestinon, juist voldoende effect geeft. Meestal kan cortisone volledig afgebouwd worden, als die afbouw heel geleidelijk doorgevoerd wordt en als men maar vele jaren geduld heeft. In 70 tot 80 procent van de gevallen met ernstige myasthenia waarin cortisone (als enig middel genomen) volledig werd afgebouwd, kwam er later toch een nieuwe opstoot. Mensen die al eens aan de beademingsmachine gelegen hebben, verkiezen liever voor de rest van hun leven een weinig cortisone te nemen dan dat nog eens te moeten doormaken.

Weinig patiënten nemen cortisone alleen, tenzij een geringe onderhoudsdosis vereist is. Ik had een patiënte die een lage onderhoudsdosis cortisone gebruikte en na 35 jaar had ze osteoporose en suikerziekte. Als cortisone, ook in lage doseringen, lang genoeg genomen wordt, zijn er bijna altijd schadelijke bijwerkingen. Daarom is het gebruikelijk de onderhoudsdosis cortisone geleidelijk aan te vervangen door Imuran. Als onderhoudsmedicament is Imuran het beste middel, in bijna alle gevallen. Daarenboven heeft het, mits de leverfunctie en de witte bloedcellen regelmatig gecontroleerd worden, bijna geen bijwerkingen.

Imuran vermindert de antistoffen, maar werkt cortisone niet anders?

Cortisone heeft veel verschillende werkingen. Het gebruik van cortisone bij myasthenia berust op haar immuno suppressive werking. Ze vermindert het aantal antistoffen, net zoals Imuran. Ze is daarin sneller maar wel minder efficiënt dan Imuran.

Ik neem alleen cortisone, geen Imuran?

Het voordeel van de combinatie is dat men minder cortisone nodig heeft zodat men minder bijwerkingen van cortisone heeft. Neemt men de drie medicamenten dan is er nog minder van ieder nodig en dan heeft men dus nog minder bijwerkingen. Daarom start ik altijd onmiddellijk met een combinatie van de drie medicamenten, althans bij ernstige myasthenia.

Ik heb myasthenia alleen in de ogen. Vooral dubbelzicht was erg op het werk. Mestinon had weinig effect. Dan probeerde men de combinatie Imuran plus Mestinon, maar zonder effect. Toen kreeg ik cortisone en dat ging beter.

Mestinon hoort er altijd bij, maar dat is geen immuno suppressivum. Het is de combinatie van verschillende immuno suppressiva die nodig is. Hier had dat cortisone plus Imuran kunnen zijn.

Het is wel bekend dat men voor zuiver oculaire myasthenia al heel veel doet met een klein beetje cortisone. Het blijft toch altijd cortisone met al haar mogelijke bijwerkingen en men moet goed afwegen of de problemen met de ogen het risico wel waard zijn.

Werkt Imuran ook op de ogen?

Ja, maar minder dan op de andere spieren.

Het blijft zaak of de problemen met de ogen de bijwerkingen van de immuno suppressiva wel waard zijn. Gezien de moeilijkheden op Uw werk is oculaire myasthenia voor U ook ernstig. Ik hoop dan ook dat er voor U zo snel mogelijk andere medicamenten zonder bijwerkingen komen ter vervanging van cortisone. Daar werken we aan.

Als men in de crisis de drie medicamenten kreeg, moet men ze dan later alle drie in lage dosissen behouden als onderhoudsmedicamenten?

Dat verschilt van patiënt tot patiënt.

Van zodra de crisis onder controle is, bouwt men langzaam af, eerst de cortisone, tot een zo laag mogelijke onderhoudsdosis omwille van de schadelijke bijwerkingen van cortisone. Er zijn patiënten die dan eisen dat de cortisone ineens gestopt wordt, omdat deze niet alleen schadelijke maar ook heel vervelende bijwerkingen heeft. Met hen moet deze zaak heel grondig doorgepraat worden: zonder cortisone krijgt de patiënt in dat stadium van ernstige myasthenia bijna zeker een nieuwe opstoot. Het stabiliseren van het ziekteproces komt bij ernstige myasthenia meestal slechts veel later.

Er is een alternatief voor cortisone en dat is een plasmaferese om de drie weken, maar ook dat is zeer belastend voor de patiënt. Als het een zeer ernstig geval is, kan dat ook wel eens een plasmaferese gecombineerd met immunoglobulines (Sandoglobulines) worden. Dat is nog meer belasting voor de patiënt en dat eindigt op allergieën.

Op Cellcept wordt gehoopt om hier verlichting te brengen.

Voor elk geval van myasthenia zijn er afdoende middelen en soms is er keuze tussen verschillende middelen en dan moet telkens de noodzaak tegenover de bijwerkingen afgewogen worden.

Is later, na jaren, de ziekte gestabiliseerd op een voldoende laag niveau zodat men gekomen is tot lage onderhoudsdosissen voor de drie medicamenten dan kan men verder pogen de cortisone langzaam volledig af te bouwen. Of dat lukt hangt af van de ernst van het geval. Het is goed als de patiënt het zover kan brengen dat hij alleen Imuran nodig heeft. Dat is het meest efficiënt middel om nieuwe opstoten te voorkomen en dat heeft minst bijwerkingen.

De poging met Imuran duurde bij mij 6 maand en toen besloot men dat het niet werkte?

Voor Imuran is dat niet lang. Er zijn gevallen waar Imuran de eerste tekenen van zijn werking toonde na 1 jaar tot zelfs na 2 jaar.

Er bestaan middelen om in die 6 maand uit te maken of Imuran zijn gunstig effect aan het bereiden is.

Men ziet het aan de vermindering van het aantal witte bloedcellen.

Men kan het ook zien aan de vergroting van de diameter van de rode bloedcellen. Dat is feitelijk een lichte vorm van bloedarmoede en dat toont dat Imuran werkelijk inwerkt op het beenmerg en dus zijn immuno suppressive werking begonnen is.

Men kan het ook zien aan de daling van het aantal antistoffen in het bloed.

Als Imuran geen effect heeft, kan dat ook te wijten zijn aan onderdosering. De dosis verschilt van patiënt tot patiënt en varieert van iets minder dan 2 tot iets meer dan 3 mg per kg: om de antistoffen titer op de helft te brengen, benodigt de ene patiënt meer Imuran dan de andere. Als het gunstig effect van Imuran uitblijft, doet men een meting van het aantal antistoffen in het bloed.

Wanneer U als patiënt zelf wilt oordelen over het gunstig effect van Uw dosis Imuran is het nodig van rekening te houden met het feit dat het goede effect niet plots maar stilaan komt. Het is dus nodig van de kracht van vandaag te vergelijken met de kracht van een jaar, twee jaar geleden. Als patiënt kunt U daarvan zeer betrouwbare curven maken, met regelmatig op te tekenen 1. hoeveel seconden U de armen recht vooruit kunt houden 2. hoe dikwijls U door de knieën kunt buigen 3. hoe ver U geraakt met het duidelijk uitspreken van de getallen van 100 tot 200, vooraleer de stem nasaal wordt.

Subjectieve vaststellingen van verbetering of verslechtering zijn onbetrouwbaar want de psychische situatie waarin men op dit ogenblik verkeert, heeft veel meer invloed op het gevoel dan een verhoging of vermindering van spierkracht.

Medepatiënten vertellen me over een nieuw geneesmiddel dat ze kregen voor myasthenia, dat goede resultaten had gedurende een tot twee jaar en dat geen bijwerkingen had. Het draagt de naam Vectorex en wordt geproduceerd door Telmat in Zwitserland. Volgens de producent is het een peptide bestaande uit een 6-tal aminozuren. Weet U iets daarover?

Iets gelijkaardigs is er wel voor MS: copolymeer is een peptide bestaande uit enkele aminozuren. Over Vectorex is niets verschenen in de medisch wetenschappelijke tijdschriften, anders had ik er wel over gehoord.

Ikzelf zoek het niet zozeer in de middelen die het immuun systeem onderdrukken, maar in twee andere richtingen namelijk het beschermen van de receptoren tegen de antistoffen en het versterken van de verankering van de receptoren. In de toekomst zal de werking van de geneesmiddelen op dergelijke principes steunen.

Als een myasthenia patiënt geopereerd wordt van cataract kan dat dan nog terugkomen?

De nieuwe lens bestaat uit synthetisch materiaal en dat kan niet vertroebelen. Als de operatie goed uitgevoerd is, kan cataract niet terugkomen.

Mag een patiënt die cortisone neemt, geopereerd worden bijvoorbeeld van cataract, of moet hij wachten tot de cortisone volledig afgebouwd is?

Er bestaat nog altijd een mythe die verhaalt dat bij cortisone medicatie de wonden minder snel genezen. Bij lage doseringen is dat niet en dus ook niet bij een patiënt met cataract want die patiënt staat reeds op een onderhoudsdosis.

Alleen bij zeer hoge doseringen is de wondgenezing vertraagd. Een patiënt die 64 mg/dag Medrol neemt, opereert men liever niet van de thymus. Zodra de dosis minder is, wordt het nemen van cortisone niet meer aanzien als een contraindicatie voor een noodzakelijke operatie.

Men spreekt over signaalstoffen die het lichaam aanmaakt om het aantal immuun cellen en antistoffen van elk type te regelen. Met die signaalstoffen in het bloed te verhogen of te verminderen, kan de dokter de antistoffen verminderen. Bestaat er reeds zoiets voor myasthenia?

Het gaat hier om cytokines en de afgeleide medicamenten kan men aanzien als vervangingsmiddelen voor cortisone.

TNF (Tumor Necrosis Factor) is in overmaat aanwezig in het bloed van rheumatoide arthritis Ėen Crohn patiënten. Voor hen heeft men een anti-TNF (antistof tegen TNF) ontwikkeld die men zowat om de maand inspuit. Dat geeft remissies van meestal een 3-tal weken tot soms verschillende maanden. Hier gaat het dus om het uitschakelen van een cytokine die bij die ziekten en een aantal andere ziekten in overmaat aanwezig is. Er zijn ook ziekten die erger worden doordat zekere cytokines in te geringe mate aanwezig zijn. Bij MS wordt IFN-alfa (Interferon alfa) verhoogd door die cytokine in te spuiten, met een zeker succes in het verminderen van het aantal opstoten.

De betrokken cytokines zijn verschillend van ziekte tot ziekte zodat iedere auto immuun ziekte een andere medicatie vereist. Wat goed is voor de ene ziekte kan nefast zijn voor de andere.

Die cytokines regelen processen in het lichaam en met hun titer in het bloed te wijzigen ontregelt men die processen en doet men soms meer kwaad dan goed. Dat geeft al de bijwerkingen. Daarom zijn het zeker niet altijd eerste keus middelen en worden ze meestal alleen ingezet bij hoogste noodzaak.

Men is inderdaad ook onderzoek aan het doen naar de titers van de cytokines die buitengewoon hoog of laag zijn bij myasthenia en naar hun rol in het ziekteproces. Bij proefdieren stelt men vast dat verhoging van TNF een verbetering brengt. Bij myasthenia lijken vooral een rol te spelen die cytokines die de symptomen van griep opwekken. Noteer dat het niet het griepvirus is maar de overproductie van cytokines die aan de patiënt al de ellende van de griepsymptomen bezorgen. Men kan zoín middel niet om de twee dagen aan een patiënt geven want dan is hij zieker van het medicament dan van de kwaal. Voor wat betreft het gebruik van cytokines in de behandeling van myasthenia is men er nog niet aan uit en gezien al die bijwerkingen is het zeer de vraag of een goed medicament voor myasthenia wel op dat terrein te vinden is.

Bij mij werd cortisone en Imuran gestopt omwille van longontstekingen. Ik lag daarna gedurende twee en een half jaar regelmatig aan de beademingsmachine, telkens voor verschillende weken, en ik werd kunstmatig gevoed. Met plasmafereses die telkens gevolgd werden door een baxter met Sandoglobuline kwam ik erdoor. Daarna was ik weer thuis en gedurende het eerste jaar, telkens ik mijn krachten voelde weggaan, bracht men me naar het ziekenhuis voor een plasmaferese, zowat een keer per maand.

Er zijn groots opgezette proeven gedaan in Frankrijk en Amerika die aantonen dat Sandoglobuline, zelfs als enige therapie gegeven, myasthenia verbetert. Die verbetering is zelfs merkbaar vooraleer de vermindering van de antistoffen in het bloed meetbaar is.

Het inbrengen van de Sandoglobuline langs de baxter, wat in het ziekenhuis moet gebeuren, is een belasting voor de patiënt. Dat moet regelmatig herhaald worden.

Er zijn weinig bijwerkingen. Allergieën zijn de voornaamste en naarmate het aantal behandelingen toeneemt, worden de allergieën erger.