MYASTHENIE - MYASTHENIA - myasthene syndroom
cholinesterase remmers - cholinesteraseremmers - zenuwspier - synaps

Vereniging voor voorlichting over de spieraandoening MYASTHENIA GRAVIS
myasthenie@pandora.be of Centrum voor Zeldzame Ziekten (Nederlands) Belgie

MYASTHENIA
HEDENDAAGSE BEHANDELING

Ü Terug naar trefwoordenlijst

Prof Dr Jan DE BLEECKER - Voordracht 2 juni 2002
Klinische presentatie

Zuiver oculaire myasthenia
veralgemeende myasthenia
Natuurlijk verloop
Oorzaak
Antilichamen
Acetylcholine receptoren
Erfelijkheid
Thymus
Neuromusculaire verbinding zenuw-spier overgang
Zenuw-spier overgang bij myasthenia
Diagnose
Verhaal van de patiënt
Vermoeibaarheid
EMG
Single fiber EMG
Prostigmine test
Antilichamen in het bloed
Ct-scan mediastinum
Behandeling
Richtlijnen in de behandeling
Pijlers van de behandeling
Acetylcholine esterase remmers
Immuno suppressiva
Cortisone
Imuran
Middelen tegen acute opstoten
Middelen uit de orgaantransplantatie
Thymectomie
Behandeling myasthene crisis

 

Prof Dr Jan DE BLEECKER

Hij studeerde aan de Faculteit Geneeskunde van de Universiteit Gent. Zijn wetenschappelijke interesse ligt in het domein van de neuro-musculaire ziekten. Hij publiceerde hierover meer dan 50 artikelen in Wetenschappelijke Tijdschriften.
Hij is hoofd van de afdeling Neuropathologie van de Universiteit Gent, dat wetenschappelijk onderzoek verricht naar de immunologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de spieraandoeningen. Zijn interesse gaat op dit ogenblik vooral naar het in kaart brengen van de cytokines en chemokines die betrokken zijn bij de auto immune infiltraties die de spiervezels aantasten.
Hij is verbonden aan de dienst Neurologie van het Universitair Ziekenhuis en het AZ Sint-Lucas te Gent.

 

Voordracht Prof Dr JAN DE BLEECKER

2 juni 2002

Ik zal U vandaag een overzicht geven van myasthenia en de hedendaagse behandeling.

 

KLINISCHE PRESENTATIE

Myasthenia is een fout in de neuromusculaire verbinding, waar de prikkel van de zenuw overgaat naar de spier.

De ziekte is relatief zeldzaam. Men schat 3 nieuwe gevallen per jaar per miljoen mensen. De meeste neurologen hebben een paar gevallen in hun bestand. Daarnaast zijn er enkele centra die een grotere reeks patiënten behandelen, veelal de moeilijke gevallen.

Myasthenia kan op elke leeftijd ontstaan. Bij vrouwen ontstaat ze het meest tussen 20 en 30 jaar, bij mannen het meest op oudere leeftijd.


Twee vormen
- oculaire
- veralgemeende

Kernsymptoom = vermoeibaarheid
- zeer variabele ernst
- wisselende gevoeligheid van spiergroepen; lokale vormen
- klachten meer naar avond en na inspanning


Men onderscheidt de oculaire vorm met alleen oogsymptomen en de veralgemeende vorm. Onder veralgemeend wordt verstaan: alles wat niet zuiver oculair is. Daaronder klasseert men de gevallen die symptomen in meerdere spiergroepen hebben, ogen, aangezicht, keel… maar ook de gevallen die schijnbaar lokaal zijn: focale myasthenia. Veralgemeend betekent nog niet dat alle spiergroepen aangedaan zijn: de klachten van myasthenia zijn veelal alleen merkbaar in een of enkele spiergroepen en zijn in de andere spiergroepen nauwelijks met verfijnde apparatuur meetbaar. Soms is zelfs dat niet mogelijk.

Kenmerkend voor myasthenia is de vermoeibaarheid. Bij aangehouden inspanning is er in het begin wel spierkracht maar deze neemt voortijdig af. Als een dokter dat symptoom merkt, denkt hij eerst aan de diagnose myasthenia.
Die vermoeibaarheid heeft tot gevolg dat de klachten vergroten na een inspanning, na een langdurige bezigheid en naar de avond toe.

De ernst van de klachten is zeer verschillend van patiënt tot patiënt. De meeste gevallen hebben een minder zware handicap. Een deel van de patiënten komt in een levensbedreigende situatie waaraan vroeger niet kon verholpen worden maar tegenwoordig wel, doch dat alleen dank zij zeer intense medische zorgen. Als die te laat komen, falen of gecompliceerd worden door bijkomende ziekten of toestanden als operatie, verslikken… kan je ook tegenwoordig nog een sterfgeval door myasthenia hebben.
Naarmate de apparatuur voor diagnose verfijnder wordt, vindt men steeds meer lichte gevallen en dat doet vermoeden dat er nog een hele reeks zijn die nauwelijks klachten hebben en die wel nooit zullen gediagnosticeerd worden. Is diagnose en behandeling voor hen wel nodig?

De verwekkers van myasthenia, de antilichamen, zijn in het bloed aanwezig in dezelfde concentratie overal in het lichaam. Toch is er een volgorde in de gevoeligheid voor myasthenia van de verschillende spier-groepen: ogen, aangezicht, keel, schouders, ademhalingsspieren, heupen en uiteinden van de ledematen. De reden hiervoor is het verschil in wijze van bezenuwing van die spiergroepen en ook het verschil in belasting van de spieren. Die volgorde wordt niet bij alle patiënten gevolgd en dus moeten er nog andere factoren zijn die in de gevoeligheid voor myasthenia een rol spelen.

ZUIVER OCULAIRE MYASTHENIA


- neervallende oogleden
- wisselend dubbelzicht


Hier zijn er twee soorten symptomen: neervallen van de oogleden en dubbelzicht.
Het neervallen van de oogleden is vaak ongelijk, slechts een ooglid valt neer. Doordat de patiënt zich inspant om de ogen te openen, fronst hij vaak, reflexmatig.

Dubbelzicht is typisch voor myasthenia maar dan alleen als dat dubbelzicht variabel is. Dubbelzicht doet in de eerste plaats denken aan, en is ook veelal te wijten aan, een afwijking in de hersenstam, in de kernen van de zenuwen naar de spieren die de ogen richten. Bijvoorbeeld iemand met een trombose of met MS kan dubbelzicht hebben, maar dan is dat minder wisselend. Hij gaat ermee slapen en hij staat ermee op. Bij vermoeidheid kan er ook hier verergering zijn maar die is licht. Bij myas-thenia zijn er soms klachten en soms helemaal niet, de patiënt kent goede en slechte dagen. Het valt dus voor dat de patiënt bij de neuroloog komt met klachten over dubbelzicht en dat de neuroloog die dag bij een routine onderzoek de meest normale oogbewegingen vaststelt. Het is juist in dat geval dat de neuroloog het eerst aan myasthenia zal denken. Zoals we verder zullen zien, kan verfijnde apparatuur de vermoede diagnose van myasthenia dan bevestigen in veel gevallen.

VERALGEMEENDE MYASTHENIA

Die kan onderverdeeld worden naargelang de plaats van de afwijkingen.


Bulbaire vorm
- articulatiestoornissen bij luidop lezen
- slik- en kauwstoornis
- zwakte aangezichtsspieren: verticale lach

Kortademigheid

Ledematen
- nekspierzwakte: neervallend hoofd
- spierzwakte grote spiergroepen van schouders, bovenarmen, bekken, dijen
- handen, onderbenen, voeten: minder


De bulbaire vorm treft de keel en het aangezicht. Ze kan articulatiestoornissen geven vooral als de patiënt vermoeid is door langdurig luidop lezen, en ook slik- en kauwproblemen vooral als het voedsel droog en vast is, en een verstijfde gelaatsuitdrukking.

Slikproblemen zijn een ernstige vorm. Bij verslikken in kleine stukjes schuift het voedsel door tot in de longen wat longontstekingen geeft. Bij verslikken in een groot stuk ontstaat er verstikkingsgevaar.

De verticale lach is typisch voor de patiënt met myasthenia in het gelaat. Daarbij zijn de spieren rond de mond verstijfd. Voor neurologen met een geoefend oog is de verticale lach een heel duidelijke aanwijzing voor de diagnose van myasthenia.

Andere patiënten articuleren slecht of worden hees bij het luidop lezen. Alhoewel bij al die vormen min of meer dezelfde spieren gebruikt worden, slikt de ene patiënt moeilijk terwijl hij helemaal geen articulatiestoornissen heeft en is het bij de andere juist andersom.

De kortademigheid wordt hier verwekt door de vermoeibaarheid van de spieren van de ademhaling. Hier is vooral het middenrif, de spier tussen borstholte en buikholte, door myasthenia aangetast. Dat is een zeer ernstige vorm, vooral als ze gecompliceerd wordt door ontstekingen op de luchtwegen.

Van de ledematen zijn de spieren dichtst bij de romp (proximale spieren), nek, schouders, bovenarmen, bekken en dijen gevoeliger dan de veraf gelegen spieren (laterale spieren), handen en voeten. Er zijn toch enkele patiënten bij wie de myasthenia alleen uitgesproken is in de spieren van handen of voeten. Die mensen hebben dan dropvoeten, die moeizaam van de grond komen. In dergelijke niet klassieke gevallen wordt de diagnose vaak gemist.

NATUURLIJK VERLOOP

Myasthenia is een ziekte met crisissen die 3-4 maand duren. Daartussen is er telkens een periode van herstel. De crisissen liggen vele jaren uit elkaar. Ook in de periode van herstel kan er een tijdelijke opstoot zijn, die te wijten is aan een infectie, stress, bevalling…

Sommige patiënten kennen een spontane genezing: de klachten komen niet meer terug. Dan valt de productie van schadelijke antilichamen spontaan stil, zonder dat daartegen ook maar enige medicatie of behandeling geweest is. Op het ogenblik van de diagnose zijn er geen aanwijzers die voorspellen bij wie dat wel of niet zal zijn.

De medicamenten verminderen de klachten en helpen de patiënt in de gevaarlijke situaties van de crisis. Ook plasmaferese doet dat en wijzigt het natuurlijk verloop niet. Thymectomie echter wijzigt in vele van de ernstige gevallen het verloop van myasthenia en misschien ook in veel lichtere gevallen.

OORZAAK


Antilichamen herkennen acetylcholine receptoren en beschadigen het spiercelmembraan onder de neuromusculaire verbinding

Acetylcholine vindt onvoldoende receptoren om zijn werk uit te voeren, zeker als herhaaldelijke contracties nodig zijn


ANTILICHAMEN

Myasthenia is een auto immuun ziekte. Het immuun systeem dat normaal alleen reageert tegen een vreemde indringer, virus, bacterie… valt een onderdeel aan van het eigen lichaam. Bij reumatoïde artritis zijn dat de gewrichten, bij MS het zenuwstelsel, bij de ziekte van Hashimoto is dat de schildklier. Bij myasthenia zijn dat de receptoren van de zenuw-spier verbinding. In het bloed vindt men dan antilichamen die de receptoren aantasten en een groot deel ervan vernietigen.

Soms krijgen pasgeborenen van een moeder met myasthenia gedurende een korte tijd de klachten: neonatale myasthenia. Met het bloed van de moeder kregen ze de antilichamen die myasthenia verwekken. De klachten hebben ze niet op het ogenblik van de geboorte. Die beginnen de dag erna en verdwijnen stilaan en spontaan na een paar weken, naarmate het bloed van de moeder uit het lichaam verdwijnt. De moedermelk bevat die antilichamen niet.

ACETYLCHOLINE RECEPTOREN

Op het membraan van de spiervezels zitten er onder de zenuwuiteinden miljoenen reptoren (ontvangers) van acetylcholine (de prikkelende stof die het zenuwsignaal overbrengt). Ieder receptor is een kanaal dat opengaat als het aangeprikt wordt door acetylcholine. Ze laat de nodige hoeveelheid zout door om de spiervezel te doen samentrekken en na verloop van een welbepaalde tijd, 2 msec= 2 duizendste van een seconde, sluit ze weer.

Bij myasthenia vallen de antilichamen de zenuw-spier verbinding aan en vernietigen precies die acetylcholine receptoren.

ERFELIJKHEID


Verhoogd voorkomen van andere auto immuun ziekten (schildklier, reumatoïde artritis…)

Congenitale myasthene syndromen
- baby of kinderleeftijd
- jongvolwassenen als spierziekte
- erfelijke afwijking in samenstellende delen van de acetylcholine receptor of andere eiwitten


Myasthenia is niet erfelijk. Als iemand myasthenia heeft dan hadden zijn voorouders die ziekte niet en zijn kinderen zullen die ook niet krijgen.
Waarvoor er wel een zekere erfelijkheid bestaat, is voor de vatbaarheid voor auto immuun ziekten. De antilichamen worden aangemaakt door witte bloedcellen. Die kunnen in hun genen een aanleg hebben om antilichamen tegen lichaamseigen onderdelen aan te maken. Wat in de genen ligt, wordt overgeërfd. Myasthenia patiënten hebben dus onder hun familieleden vaker mensen met andere auto immuun ziekten.
Zij zelf zijn ook meer vatbaar voor auto immuun ziekten met als gevolg dat ze soms niet alleen myasthenia hebben maar ook nog een andere auto immuun ziekte als schildklieraandoening, reumatoïde artritis, myositis…

Congenitale myasthenia is een fout op de zenuw-spier verbinding die niet door antilichamen verwekt wordt. De oorzaak en de behandeling zijn
in grote mate verschillend van die van myasthenia. Congenitale myasthe-nia is wel erfelijk, vaak recessief wat betekent dat het gen van de vader en van de moeder allebei moeten defect zijn om congenitale myasthenia te verwekken. Dat is heel zeldzaam en kan soms eens voorkomen bij mensen die in de familie getrouwd zijn. Bij deze is er een defect op de receptor van de prikkelende stof die het zenuwsignaal naar de spier overdraagt. Het loopt nog al eens mis met het kanaal in de receptor, dat ofwel te vlug opengaat of te vlug sluit… Die receptor bestaat uit meerdere delen, die meerdere genen betreffen. In elk van hen kan er een defect zijn en verscheidene defecten zijn reeds beschreven.
Congenitale myasthenia komt veelal op kinderleeftijd aan het licht, maar ook soms op volwassen leeftijd. Hier ook veronderstelt men dat er meer gevallen zijn, maar dat sommige niet ontdekt worden.

THYMUS


Rol van de thymus
- antilichamen herkennen spier-achtige cellen in de thymus (myo-epitheloide cellen) wat kruisreactie geeft?
- thymus is onvoldoende effectief bij uitroeien van auto-reactieve immuuncellen (T-cellen)
- observatie: myasthenia patiënten vertonen soms een goedaardig gezwel van de thymus of een kwaadaardige tumor van de thymus


De thymus, zwezerik, is een klier die in de borstkas achter het borstbeen zit.
In de thymus leert een type witte bloedcellen, de thymus cellen of T-cellen, hoe ze kunnen onderscheiden wat een lichaamseigen deeltje is
dat ze moeten respecteren en wat een lichaamsvreemd deeltje is dat ze moeten vernietigen. Heel dat opleidingsproces van de T-cellen gebeurt gedurende de eerste levensjaren van de mens. Daarna is de thymus overbodig en verschrompelt hij stilaan.
In de thymus zitten spierachtige cellen die ook receptoren op hun membraan dragen. Men veronderstelt dat de T-cellen die receptoren als lichaamsvreemd herkennen en ze aanvallen. Merk op dat de thymus van myasthenia patiënten heel dikwijls gezwollen is, goedaardig of kwaadaardig, zodat die eerste aanval van de T-cellen misschien terecht is. Die T-cellen worden in het bloed gestort en vinden de receptoren op de spieren. Ze vallen ook die receptoren aan omdat ze gelijken op die van de thymus.

Daar beginnen de meeste auto immuun ziekten: de T-cellen die een lichaamsvreemd deeltje aangevallen hebben, vinden een gelijkend lichaamseigen deeltje en vallen ook dat aan: kruisreactie. Bij myasthenia tasten de T-cellen niet zelf de receptoren aan maar stimuleren ze andere witte bloedcellen, B-cellen, om antilichamen aan te maken die de receptoren vernietigen.

NEUROMUSCULAIRE VERBINDING

ZENUW-SPIER OVERGANG

Waar de eindtakjes van de motorzenuw op de spiervezel aankomen, spreekt men van een eindplaat of neuromusculaire verbinding. Wil men een spier doen samentrekken dan komt een zenuwsignaal, een reeks (een tiental per sec) elektrische pulsen vanuit de hersenen, tot in het zenuwuiteinde.

Daar wordt met behulp van enzymen uit de mitochondriën (apparaatjes in de cellen waarin alle stoffen aangemaakt worden die nodig zijn voor de bouw en het onderhoud van de cel) acetylcholine aangemaakt en in blaasjes gestockeerd. Deze versmelten, bij een aankomende elektrische puls, met de wand en storten hun inhoud in de synaptische spleet tussen zenuwuiteinde en spiervezel. De acetylcholine komt op de receptoren in het membraan van de spiervezel en doet die receptoren opengaan.
Elk proces in de cellen wordt gestart door een specifieke prikkelende stof die inwerkt op zijn specifiek onderdeel in het membraan van de cel, algemeen genoemd de receptor. Je moet de prikkelende stof zien als de startsleutel en de receptor als het startslot van het proces.
Door de open receptor stroomt een hoeveelheid zout met elektrische ladingen vanuit het bloed in de spiervezel. Deze starten het proces in het ganse spiervezelmembraan die de spiervezel doet samentrekken.
De acetylcholine verdwijnt terug in de spleet. Bleef ze daar intact dan was er verkramping van de voortdurend geprikkelde spiervezel. Daarom wordt ze afgebroken, in twee deeltjes, door de acetylcholine esterase die een essentieel onderdeel van de spleet is. Het acetaat wordt opgenomen in het bloed en de choline terug opgezogen in het zenuwuiteinde, met behulp van de mitochondriën weer opgebouwd tot complete acetylcholine en opnieuw in blaasjes gestockeerd gereed voor een volgende actie. De duur van zo’n volledige kringloop van de acethylcholine wordt uitgedrukt in msec (1 msec = 1 duizendste van 1 sec).
Die kringloop bestaat dus uit een reeks processen, die allen bij de normale zenuw-spier verbinding ruim voorzien zijn: er is een neuromusculaire veiligheidsfactor van zowat 4. Telkens een van die processen grondig verkeerd loopt, heeft men een ziekte. Bij myasthenia is de instroom van zout te gering omdat het aantal receptoren in het spiercel-membraan te klein is, bij de myasthenia-achtige ziekte Lambert-Eaton is de uitstorting van acetylcholine (een proces waarbij calcium betrokken is) te gering enz…

Met de elektronen microscoop kan men in het zenuwuiteinde op de bovenste tekening de blaasjes met acetylcholine zien, ook als ze versmelten met de wand.
De vertakkingen van de motorzenuw en de eindplaatjes op de spiervezels kan men met de lichtmicroscoop zien op de onderste tekening.
De normale motorzenuw heeft talrijke vertakkingen en eindplaatjes op verschillende spiervezels.

De eindplaatjes van alle spiervezels liggen allen in het midden van de spierbundel.

 

ZENUW-SPIER OVERGANG BIJ MYASTHENIA

De antilichamen samen met een andere stof, het complement, dat ook in het bloed circuleert, vernietigen een groot deel van de receptoren en het overblijvend deel is te gering om voldoende zout binnen te laten voor een contractie of voor het voldoende lang aanhouden van een contractie van de spiervezel.
Niet alleen de receptoren worden vernietigd maar ook grote stukken van het membraan van de spiervezel onder het zenuwuiteinde. Dat had diepe regelmatige plooien, alle bezet met receptoren, bij de normale neuromusculaire verbinding, maar na jarenlange myasthenia verdwijnen deze plooien grotendeels. Soms is ook de spleet wijder geworden.
Bij myasthenia is de hele eindplaat door de auto immuun reactie aangetast. Je ziet zelfs met de lichtmicroscoop dat de eindplaatjes te klein zijn.

De door inspanning uitgeputte spier begeeft plots bij myasthenia, zonder enige voorafgaande verwittiging, en dat gebeurt voortijdig, vroeger dan bij de normale mens. Dit is wat men verstaat onder de kenmerkende vermoeibaarheid bij myasthenia. Terwijl de normale mens de armen minutenlang recht vooruit kan houden, zal de myasthenia patiënt dat bijvoorbeeld slechts 30 sec volhouden. De verklaring ligt in het feit dat aangehouden inspanning een deel van de receptoren blokkeert gedurende een aantal minuten. Zo vermindert het aantal beschikbare receptoren. Bij de normale mens geeft dat geen vermindering van kracht gezien het grote overschot aan receptoren. De vermoeidheid is bij de normale mens een fenomeen dat zich veel later voordoet, in de spiervezel zelf. Bij myasthenia, waar het aantal receptoren reeds gering is, heeft blokkeren van een deel ervan door inspanning tot gevolg dat de overblijvende kracht in de spier te klein wordt om de arm omhoog te houden.

 

DIAGNOSE

De diagnose van een patiënt met een of twee neervallende oogleden, verticale lach, gebrekkige articulatie, slik- of ademhalingsproblemen wordt echt niet gemist.
Het zijn de lichtere gevallen, vooral deze met lokale of voorbijgaande klachten, die soms slechts na langere tijd gediagnosticeerd worden. Ook de diagnose in de spieren die niet zo gevoelig zijn voor myasthenia wordt vaak gemist als de myasthenia lokaal is.


- Luisteren naar vrij typisch verhaal
- Neurologisch onderzoek: vermoeibaarheids-testen / ijs-test
- Electromyogram (EMG): "decrement"
- Single Fiber EMG
- Inspuiten choline esterase remmer (Prostigmine)
- Bepalen anti-AChR antilichamen in bloed / andere auto immuun merkers
- NMR of CT scan van mediastinum


VERHAAL VAN DE PATIENT

Het verhaal van de patiënt moet dan de vermoeibaarheid aan het licht brengen. De patiënt weet echter niet dat hij moet verhalen over de omstandigheden waarin de klachten komen en gaan. Die omstandigheden zijn zo banaal dat ze niet aan ziekte doen denken. Het is immers geen koorts, pijn, duizeligheid…of zelfs geen vermoeidheid of slecht gevoel. Op het ogenblik van de raadpleging heeft hij geen inspanning geleverd want hij heeft deze voormiddag niets anders gedaan dan een paar uur zitten wachten. Hij vermeldt dan klachten en wanneer de dokter probeert die waar te nemen, is daarvan niets te merken. Het is aan de dokter van ook aan myasthenia te denken als de patiënt klachten vermeldt die er nu schijnbaar niet zijn.
Er zijn enkele klachten die regelmatig terugkomen en dat geeft typische verhalen. Een patiënt met myasthenia in de schouders zegt: "Ik waste de ruiten en mijn armen vielen neer" of "Ik heb bij het kammen van mijn haar last om mijn armen boven het hoofd te houden". Iemand met myasthenia in het bekken zegt: "Ik stapte van de fiets en viel door mijn benen" of "Halfweg de trap viel ik plots weer naar beneden". Iemand met myasthenia in de oogspieren zegt: "Ik reed op de autoweg en zag plots dubbel" of "Ik moet een zonnebril dragen zelfs als er helemaal geen zon is, anders vallen mijn oogleden neer". Iemand met problemen in de kauwspieren zegt: "Terwijl ik mijn boterham opat, viel mijn mond plots open". Wie algemene myasthenia heeft in lichte graad, zegt: "Na een half uur werken in de tuin of in het huishouden kan ik niet meer verder en dan moet ik eerst 10 minuten rusten en dan kan ik weer verder voor een half uur".

VERMOEIBAARHEID

Zodra de dokter uit het verhaal van de patiënt myasthenia vermoedt, doet hij de proeven waarin de spier uitgeput wordt om te kunnen vaststellen of de vermoeibaarheid er werkelijk is. Problemen met het spreken komen aan het licht door langdurig luidop lezen van een tekst. Problemen met de oogspieren worden opgemerkt bij het opzij kijken. Voor myasthenia in de schouders steekt men de armen recht vooruit gedurende een minuut en voor myasthenia in het bekken buigt men 6 maal door de knieën. Voor het neervallen van de oogleden wordt wel eens het tegengestelde gedaan. IJsblokjes worden een tijdje op het neervallend ooglid gelegd. In veel gevallen van myasthenia gaat die daarna even open. Dat is kenmerkend voor myasthenia want dat gebeurt bij geen enkele van de andere spierziekten op de oogleden.
Daarna wordt de diagnose bevestigd met de testen bij de neuroloog.

EMG

Hierbij stimuleert men een zenuw bijvoorbeeld in de pols en meet men het antwoord in een spier van de hand. Dat antwoord heeft bij de eerste puls een zekere hoogte. Bij de mensen met normale zenuw-spier verbinding zijn de volgende antwoorden ongeveer even hoog. Bij een myas-thenia patiënt zwakt het antwoord af, althans als de gecontroleerde spier door myasthenia aangetast is en alleen dan. Het is dus niet eender welke spier men test bij myasthenia. Als de patiënt lokale myasthenia heeft in de oogleden dan kan men met EMG de diagnose niet bevestigen, want er is geen sprake van elektrische pulsen naar de ooglidspier te sturen. Lokale myasthenia in het aangezicht kan meestal aangetoond worden met EMG op de neusvleugel, de schouder of de monnikskap spier. Hoe dichter bij de ogen men test, hoe pijnlijker de test.

Er zijn slechts een beperkt aantal spieren die men kan testen met EMG en als geen van dezen door myasthenia aangetast is dan is het resultaat van de EMG negatief. Als iemand een negatieve EMG heeft dan wil dat dus nog niet zeggen dat hij geen myasthenia heeft.
Ook sommige andere spierziekten geven een positieve EMG. Heeft de patiënt een positieve EMG dan heeft hij myasthenia of een van die andere spierziekten. Specifieke testen moeten dan de andere spierziekten uitsluiten.

De techniek van de EMG bestaat uit 2 kleefelektroden die men plaatst op de spier die men wil controleren. Men brengt met een stimulatie elektrode op de pols elektrische pulsen aan met een frequentie van zowat 3 per sec en men meet het antwoord, de pulsen die aankomen op de spier.

Het apparaat meet bij elke puls de depolarisatie in de spierbundel.
Deze wordt bepaald door de hoeveelheid uitgestorte acetylcholine in combinatie met het geringer aantal receptoren bij myasthenia.
De hoeveelheid acetylcholine die in de spleet gestort wordt, is maximaal bij de eerste puls, vermindert bij de volgende, wordt minimaal bij de 5e-10e puls en stijgt daarna opnieuw: het aantal receptoren dat aangeprikt wordt en opengaat, is evenredig met de hoeveelheid acetylcholine in de spleet.

De depolarisatie in een individuele vezel is een "wel" of "niet" reactie op de hoeveelheid zout die door de receptoren in de spiervezel komt: voldoende zout zet op het spiercelmembraan het proces in gang dat het membraan volledig depolariseert, onvoldoende zout verwekt de depolarisatie niet.
De hoeveelheid zout die door de receptoren in de spiervezel komt, is kleiner bij myasthenia omdat het aantal receptoren kleiner is.

Bij myasthenia zijn niet alle eindplaatjes op de spiervezels in dezelfde mate aangedaan: bij velen blijft ~25% van de receptoren, bij anderen meer en bij enkelen minder.
De vele vezels met ~25% receptoren worden gedepolariseerd bij de eerste puls, misschien ook bij de tweede; bij de volgende is er geen en daarna is er weer depolarisatie. De weinige vezels met meer dan 25% receptoren worden steeds gedepolariseerd en de enkelen met ver afgestorven eindplaatjes worden nooit gedepolariseerd.

EMG meet bij elke puls de gemiddelde waarde van alle depolarisaties in de vezels van de spierbundel.
Zo toont ze een maximale waarde bij de eerste puls, die vermindert tot de 5e puls om daarna weer lichtjes te stijgen.

Men deelt de waarde bij de 5e puls door deze bij de 1e puls en noemt dat het decrement.
Dat is een maat voor de kwaliteit van zenuw-spier overgang: hoe hoger het decrement hoe beter de toestand van de zenuw-spier overgang. Bij myasthenia patiënten ligt dat onder 90%.

Het decrement wordt duidelijker als meer receptoren vernietigd worden.

Het decrement verbetert na gebruik van acetylcholine remmers wat de hoeveelheid acetylcholine in de spleet vergroot, en na afkoeling van de spier

De EMG wordt op regelmatige tijdstippen om de zoveel maand herhaald en het verloop van het decrement toont of er meer of minder receptoren vernietigd worden, dus of de myasthenia verergert of verbetert, op een objectieve wijze.

SINGLE FIBER EMG

Daarbij prikt men twee naast elkaar liggende spiervezels aan met een naald en zendt men een elektrische puls door de betrokken motorzenuw. Zijn de eindplaatjes van de zenuw op de spiervezels niet door myasthenia aangetast, dan is de schakeltijd (tijd die de puls nodig heeft om vanuit de zenuw door de eindplaatjes in de spiervezel te komen) steeds dezelfde. Zijn ze aangetast dan heeft de puls meer tijd nodig om door het kleiner aantal receptoren te geraken en zo wordt de schakeltijd langer, en soms geraakt een puls er niet tijdig door en dan komt er geen schakeling. Als het aantal receptoren klein is, wordt de schakeltijd ook mede bepaald door de hoeveelheid uitgestorte acetylcholine die bij opeenvolgende pulsen eerst daalt en daarna weer stijgt. Dat geeft een fluctuatie van de schakeltijd die men de jitter noemt. Men meet een 20-tal vezelparen en tekent op:
-de gemiddelde fluctuatie van de schakeltijd
-het grootste verschil in schakeltijd
-het aantal keren dat een schakeling overgeslagen wordt.

Als de test goed wordt uitgevoerd en eraan de nodige tijd wordt besteed, is ze heel geschikt voor de twijfelachtige gevallen. Ze is zeer gevoelig: niet alleen een verminderd aantal receptoren maar ook de geringste fout of vermindering van de veiligheidsfactor in de neuromusculaire overdracht wordt ermee ontdekt. Maar ook zij geeft geen absolute zekerheid dat het wel om myasthenia gaat. Ik neem ervoor 45 min tot 1 uur. Nog enkele centra hebben zich erin gespecialiseerd en de moeilijke diagnosen worden dan naar ons doorgestuurd.

PROSTIGMINE TEST

Prostigmine (neostigmine) kan in de behandeling van myasthenia gebruikt worden als acetylcholine esterase remmer. Bij de test wordt het ingespoten. Het werkt na een half uur en dat gedurende 2 uur. Het stimuleert ook de werking van de gladde spieren en zo geeft het soms gedurende de test als bijwerking krampen in de slokdarm van de patiënt als die plots weer kan slikken. Dat is vooral bij de eerste slokken en de uitgehongerde patiënt verdraagt die enkele krampen zonder morren.

Als die test de patiënt helpt (als hij niet meer kon slikken en nu kan hij plots een heel bord soep eten) dan is het nagenoeg zeker dat er myasthe-nia is en dan heeft men daarbij een heel goed medicament. Als het niet helpt dan is het nog niet absoluut zeker dat er geen myasthenia is. Sommige zeldzame vormen van myasthenia (aan de ogen bijvoorbeeld) verbeteren niet met acetylcholine esterase remmers. Als men zich voor lichte gevallen beperkt tot de subjectieve waarneming door de patiënt van het resultaat van de test, geeft men na de test wel eens een tweede inspuiting met water om te zien of de patiënt het verschil in effect wel merkt.

Het kan ook eens gebeuren dat het gunstig effect van acetylcholine este-rase remmers te zwak is en niet subjectief opgemerkt wordt door patiënten die kunstmatig gevoed worden of aan de beademingsmachine liggen.

ANTILICHAMEN IN HET BLOED

Als er antilichamen tegen acetylcholine receptoren in het bloed zijn, is er myasthenia. Bij de meeste patiënten vindt men die antilichamen in het bloed. Bij een klein deel vindt men ze niet omdat de onderzoekstechnieken nog niet gevoelig genoeg zijn en een deel heeft geen antilichamen tegen acetylcholine receptoren maar wel tegen andere onderdelen van de zenuw-spier verbinding. Sommige daarvan zijn onlangs beschreven en men vermoedt dat er nog andere onopgehelderd zijn. Ook het fluctueren van het aantal antilichamen in het bloed kan een probleem bij de diagnose geven: ze zijn soms wel en daarna weer niet aanwezig in het bloed. Ze zijn er altijd op de receptoren bij alle myasthenia patiënten maar daarom nog niet altijd in het bloed.

CT-SCAN MEDIASTINUM

Dat is het deel van de borstkas achter het borstbeen. Daarin bevindt zich de thymus. Met een CT-scan kan men een eventueel thymoom of een goedaardige vergroting van de thymus opsporen. Dat doet men bij elke myasthenia patiënt onmiddellijk na de diagnose.

 

BEHANDELING

RICHTLIJNEN IN DE BEHANDELING


- Te mijden medicatie voor andere kwalen
- Al of niet behandelen?
- Keuze van de middelen
- Individueel effect onvoorspelbaar


1. Sommige medicamenten kunnen myasthenia verergeren. Ze kunnen zelfs een myasthenia, een heel geringe asymptomatische, aan het licht brengen. Dat zijn schijnbaar onschuldige medicamenten als antibiotica tegen blaasinfecties. Daarom is het nodig aan de dokter die een medicament voorschrijft, te melden dat men myasthenia heeft. Bij bepaalde anesthetica, spierverslappers, is dat effect heel bekend. Voor de operatie zal de patiënt de anesthesist persoonlijk over zijn myasthenia spreken om zeker te zijn dat de ademhaling niet stilvalt gedurende de operatie.
Er zijn tegenwoordig andere ook voor myasthenia volledig onschadelijke anesthetica.

2. Bij elke myasthenia patiënt is de eerste vraag: "Is behandeling wel vereist?" Als de klachten gering zijn, wordt nagegaan of mits aanpassing in het leefpatroon, als zwaar werk weglaten, minder lang lezen… de patiënt misschien toch verder kan.

3. Is de myasthenia van een ernstige graad dan bekijkt men of de vermindering van de klachten door gebruik van een bepaald medicament wel opweegt tegen de schade aangebracht door zijn bijwerkingen. Er is een batterij medicamenten beschikbaar, een reeks onschuldige medicamenten maar ook een reeks immuno suppressiva met ernstige bijwerkingen. Daarover is er eerst een voorlichting van de patiënt door de dokter en daarna wordt het medicament gekozen in een samenspraak tussen beiden. Sommigen, zowel dokters als patiënten, zijn in die keuze meer agressief en anderen meer terughoudend en in die samenspraak komt men tot een consensus.

4. Een complicatie bij de keuze van het behandelingsschema is de onvoorspelbaarheid van het verloop en van de uiteindelijke uitkomst van myasthenia. Een patiënt die van de beademingsmachine afkwam met behulp van cortisone, weigerde de thymectomie, genas en ging na verloop van jaren weer werken zonder medicatie. Anderen hadden jarenlang een goedaardige myasthenia en kregen uiteindelijk ernstige slikproblemen, die immunosuppressiva vereisten. Dat zijn individuele gevallen.
Men kan myasthenia indelen in klassen naargelang de beginsymptomen en voor elke klasse de meest voorkomende uitkomst optekenen en erbij de kans vermelden dat het daadwerkelijk zo zal zijn. Maar dat het in een individueel geval werkelijk zo zal zijn, is nooit zeker. Ook het effect van een behandelingsschema is nooit zeker. Voor ieder patiënt moet behandeling en medicatie individueel afgewogen worden terwijl het verloop aandachtig gevolgd wordt.

PIJLERS VAN DE BEHANDELING


- Acetylcholine esterase remmers
- Immunosuppressiva
- Thymectomie
- Behandeling myasthene crisis


1. In de symptomatische behandeling bestrijdt men het symptoom van de vermoeibaarheid met acetylcholine esterase remmers.

2. In een tweede type symptomatische behandeling onderdrukt men de productie van antilichamen met immuun onderdrukkende medicamenten: immunosuppressiva.

3. Verder is er het verwijderen van de thymus: thymectomie.

4. Ten slotte zijn er de behandelingen die specifiek zijn voor de levensbedreigende situaties met slik- en ademhalingsproblemen.

ACETYLCHOLINE ESTERASE REMMERS


- Mestinon (pyridostigmine): 10 mg comprime en 60 mg dragee
   Prostigmine (neostigmine): inspuitbaar onderhuids
- Mestinon
  ~ opgenomen in dunne darm
  ~ grote verschillen in opname per patiënt geeft grote verschillen in dagdosis
  ~ werkt 4-6 uur
  ~ kortere doseringsintervallen naar avond
  ~ bijwerkingen: spierkrampen, buikkrampen en diarree, misselijkheid, spiertrekkingen, speekselvloed


Deze verhinderen de afbraak van de acetylcholine door de acetylcholine esterase, zodat de acetylcholine langer in de spleet blijft en meer receptoren aanprikt. Het aantal pulsen dat een depolarisatie van het spiervezel-membraan geeft en dus een contractie, wordt groter. Zo vermindert de vermoeibaarheid van de spier.

Typische medicamenten hiervoor zijn Mestinon en Prostigmine. Mestinon tabletten bevatten het product pyridostigmine, 60 mg en 10 mg per tablet. Prostigmine bevat neostigmine en wordt onderhuids ingespoten bij de diagnose en ook bij patiënten met slikproblemen, een half uur voor de maaltijd.

Mestinon tabletten hebben een samenstelling zodanig dat de Mestinon wordt opgenomen in de dunne darm. De mate waarin het daar opgenomen wordt, en dus ook het effect van eenzelfde dosis, is zeer verschillend van patiënt tot patiënt. Ook de bijwerkingen zijn erger bij de ene dan bij de andere: sommigen hebben diarree van 180 mg per dag, anderen nemen 720 mg per dag en hebben geen enkele klacht. Die bijwerkingen zijn het ergst in het begin van de therapie en verminderen meestal in de loop van de eerste weken. Daarom begint men met bijvoorbeeld 90 mg per dag. Die dosis bouwt men langzaam op terwijl men ondervindt hoe groot het gunstig effect is en hoe ernstig de bijwerkingen zijn.

Mestinon werkt 4 tot 6 uur. De meeste patiënten hebben ’s morgens eerst een dosis Mestinon nodig om de dag te kunnen beginnen. De dosissen worden over de dag verdeeld in de mate dat men kracht nodig heeft voor de voorziene werkzaamheden. Daar de uitputting vergroot in de loop van de dag valt het veelal zo uit dat de inname’s wat dichter bij elkaar liggen naar de avond toe.

De bijwerkingen van Mestinon vallen best mee en zijn het gevolg van het feit dat de ene spier meer aangedaan is dan de andere en dat Mestinon ook op de gladde spieren een zekere werking heeft. Ze bestaan uit:
- kleine trekkingen in de spieren en soms spierkrampen in de minder aangedane spieren
- darmkrampen en diarree
- speekselvloed.
Enkele patiënten hebben problemen met de dosis Mestinon doordat er een groot verschil is in de mate waarin de spieren aangedaan zijn. Sommige patiënten die voldoende Mestinon nemen voor hun slikproblemen, krijgen daarvan krampen in de kuiten, enz…Het geven van voldoende beweging aan die spieren waarin men krampen krijgt, helpt dikwijls.
Ook de bijwerkingen op de gladde spieren kunnen van die aard zijn dat de dosis voor een voldoende werking te ernstige bijwerkingen geeft.
Het afwegen van de optimale dosis kan in zo’n geval deels aan de patiënt overgelaten worden. De ziekte fluctueert met de tijd en dikwijls zijn zelfs de dagen niet aan elkaar gelijk. Daarom ook dat het best is de piek van de dosering door de patiënt zelf te laten aanpassen van dag tot dag, zeker als de patiënt veel ervaring heeft met Mestinon. Merk wel dat het anders is als er geen bijwerkingen zijn.


- Choline esterse remmers gewennen niet
- Overdosis doet myasthene symptomen toenemen
- Oculaire vorm vaak therapie resistent
- Symptomatisch = niet genezend: onderliggend mechanisme van de ziekte niet aangepakt


Wie goed is met bijvoorbeeld 6 tabletten per dag mag die steeds aanhouden, ook al is hij eens een periode beter en al zou hij het dan met 3 of 4 kunnen doen. Mestinon geeft geen enkele gewenning: de werking blijft steeds even effectief in de loop der jaren, ook al heeft men er steeds 6 genomen terwijl men het met 3 kon doen. Onthoud anderzijds ook dat Mestinon een symptomatisch middel is: het heeft geen enkel effect op het verloop van het onderliggend ziekteproces, de vorming van antilichamen. Welke dosis Mestinon men ook neemt, ze houdt een aankomende verergering niet tegen, maar daarna zal men wel de dosis moeten verhogen om de ernstigere symptomen te onderdrukken. Als besluit kunnen we stellen: als er geen bijwerkingen zijn, wees dan niet zuinig met het aantal tabletten per dag. Het is niet omdat men er nu minder genomen heeft dat ze later een beter effect zullen geven.

Een overdosis Mestinon bestaat ook. Het gaat dan wel om zeer hoge dosissen, bijvoorbeeld bij zelfmoordpogingen met grote hoeveelheden Mestinon tabletten. Dat geeft dan weer myasthenia-achtige verschijnselen. Mestinon verbetert eerst myasthenia-klachten, maar als men er dan merkelijk teveel neemt, verergert ze weer myasthenia. Blijvende schadelijke bijwerkingen worden zelfs door deze dosissen niet verwekt.

Oculaire myasthenia is vaak resistent tegen acetylcholine esterase remmers. Men doet wel altijd een therapiepoging met Mestinon maar in een groot aantal gevallen brengt dat geen beterschap.
Dan wordt Mestinon helemaal weggelaten. Het heeft hier geen invloed op de symptomen en het heeft ook nooit invloed op de vorming van antilichamen.

IMMUNO SUPPRESSIVA


- Individueel te bepalen, rekening houdend met:
  ~ ernst van de resterende klachten
  ~ leeftijd: oudere man <> jongere vrouw
  ~ te verwachten bijwerkingen
- Klassen:
  ~ eerste lijn: cortisone en azathioprine
  ~ acute opstoten: methotrexate en cyclophosphamide
  ~ uit de orgaantransplantatie: cyclosporine, tacrolimus en mycophenolate mofetil


De immuun onderdrukkende medicamenten verminderen het aantal antilichamen in het bloed. Hier kan geen vast behandelingsschema opgesteld worden maar moet de medicatie in elk individueel geval overeengekomen worden in functie van de:
- ernst van de klachten
- te voorziene bijwerkingen
- leeftijd
- noodzaak.
Voor een patiënt met zuiver oculaire myasthenia die zijn brood verdient met schrijfwerk, is kunnen lezen een noodzaak. Aan hem zal men eerder cortisone geven dan aan iemand die weinig of nooit moet lezen. Aan de oudere man met algemene myasthenia geeft men gemakkelijker een immunosuppressivum dan aan een jonge vrouw die nog zwanger kan worden. De ernst van de bijwerkingen die men kan voorzien, osteoporose op oudere leeftijd, bepaalt mede de keuze van het immunosuppressivum.

Immunosuppressiva houden de patiënt soms jarenlang vrij van klachten

tot het ziekteproces uitgebroed is.

Drie klassen worden gebruikt:
- de eerste lijn middelen als cortisone en azathioprine
- deze die acute opstoten kunnen onderdrukken: methotrexate en cyclophosphamide
- uit de transplantatie geneeskunde: cyclosporine, tacrolimus en mycophenolate mofetil

CORTISONE


Medrol (methylprednisolone) en Prednicort (prednisone)
- Kans op tijdelijke verergering tijdens eerste weken na start
- Meestal snel effectief
- Starten met voldoende hoge dosis, voldoende lang toedienen, traag afbouwen


De eerste lijn middelen zijn de cortisone preparaten in de vorm van tabletten.Typische medicamenten zijn hier Medrol dat methylprednisolone bevat en een iets lichter type Prednicort dat prednison bevat. Ze hebben een heel sterk immuun onderdrukkend vermogen, maar ze zijn de minst specifiek immuun onderdrukkende middelen. Ze verminderen de productie van de antilichamen tegen acetylcholine receptoren maar ook van alle andere antilichamen tegen de ziektekiemen in het lichaam. Daarenboven onderdrukken ze omzeggens alle andere immuun processen, ook de noodzakelijke. Men moet ze zien als een voorhamer, een heel effectief wapen dat de antilichamen verplettert maar terzelfder tijde ook heel wat andere nuttige zaken.

Ze beïnvloeden daarbij ook heel veel andere metabolismen in het lichaam met als gevolg dat ze heel wat bijwerkingen hebben:
- maagproblemen
- staar
- botontkalking bij langdurig gebruik
- suikerziekte: verwekken of verergeren
- slapeloosheid
- stemmingsstoornissen: meestal euforie soms depressie
- vollemaansgezicht
- spierzwakte bij langdurig gebruik, vooral op de dijspieren.

Myasthenia geeft spierzwakte die met rust en Mestinon kan verbeterd worden terwijl langdurig gebruik van Medrol blijvende spierzwakte geeft. Het is zaak voor wie cortisone neemt de twee van elkaar te onderscheiden. Het kwaad dat het langdurig gebruik van cortisone doet aan de spieren, is er niet bij het alleengebruik van Imuran.

Bij het opstarten van cortisone medicatie bij een patiënt wordt eerst de nodige aandacht besteed aan zijn vatbaarheid voor de bijwerkingen. Bijvoorbeeld, op 60 jarige leeftijd geeft men botontkalking verhinderende middelen en ook de raad om voldoende beweging te nemen, wat effectief botontkalking voorkomt.

Cortisone medicatie geeft gedurende de eerste week bij een deel van de patiënten een opflakkering van de myasthenia. Soms wordt daarvoor de patiënt in het ziekenhuis opgenomen. Echt nodig is dat niet: de opflakkering is niet plots maar komt geleidelijk in een paar dagen, voldoende tijd om zich zo nodig te laten opnemen. Het is wel nodig de patiënt van tevoren in te lichten over het feit dat het wel eens kan gaan om slikstoornissen en ademhalingsproblemen waarvan de behandeling misschien gedurende een paar weken een hospitalisatie noodzakelijk zou kunnen maken. Dan kan de patiënt de nodige schikkingen gereed houden voor een eventuele opname. Er wordt geschreven dat die opname in 20 % van de gevallen nodig is. Met een degelijke voorlichting van de patiënt heb ik nog maar in weinige van die gevallen de patiënt moeten laten opnemen.

Cortisone is meestal heel snel effectief bij myasthenia, na een of een paar weken. Men start met een hoge dosis tot er een grote verbetering merkbaar is en bouwt daarna geleidelijk af. Met cortisone moet men voldoende lang behandelen. Volledig weglaten na een paar weken geeft heftige heropflakkering. Cortisone medicatie is een zaak van jaren en het is nodig de patiënt daarvan op voorhand te verwittigen.

IMURAN


Imuran (azathioprine)
- cortisone sparend
- werkt pas na 3-6 maand
- bijwerkingen: lever en alvleesklier
- vermindert weerstand tegen infecties


Dat wordt vooral gebruikt om de onderhoudsdosis van cortisone zo laag mogelijk te houden. Blijft de benodigde dosis Medrol te hoog, bijvoorbeeld 32 mg per 2 dagen, dan voegt men Imuran toe, 100-200 mg per dag, en tracht de Medrol verder af te bouwen.
Imuran werkt langzaam na 3-4 maanden.

Het vermindert de productie van witte bloedcellen, de pathologische die antilichamen tegen receptoren voortbrengen maar ook de nuttige die infecties bestrijden.
Vandaar dat Imuran de kans op infectie verhoogt. Bij myasthenia patiënten valt dat meestal wel mee. Myasthenia is niet een gevolg van een zwakke gezondheid of zelfs niet van een verzwakt immuun systeem: men kan het eerder zien als een overreactie van het immuun systeem. Myasthenia patiënten zijn dus veelal mensen met een overigens sterk immuun systeem: dat laat toe dat het aantal witte bloedcellen verlaagd wordt. Ze moeten voldoende verlaagd worden om myasthenia te onderdrukken maar ze mogen niet te laag komen, om de weerstand tegen infecties te behouden. Dat aantal witte bloedcellen wordt trouwens regelmatig gemeten om na te gaan of het toch niet te sterk daalt.

Daarbij heeft Imuran ook bijwerkingen op de alvleesklier en de lever. Ook die worden gecontroleerd, eerst om de week en later om de 2 maand. Ook die bijwerkingen worden meestal door myasthenia patiënten goed verdragen. Loopt het toch eens verkeerd dan volstaat tijdelijk weglaten van de Imuran of verlaging van de dosis om de bijwerkingen te herstellen. Imuran veroorzaakt praktisch nooit blijvende schade. Daarna wordt de oorspronkelijke dosis opnieuw ingesteld en veelal komt de bijwerking niet meer terug.
Imuran, net zoals cortisone, is niet een middel dat men zo maar eens probeert gedurende een paar weken. De patiënt moet weten vooraleer die medicatie te beginnen dat hij ze jarenlang zal moeten voortzetten om een nuttig effect te bereiken. Het kan immers 3 jaar duren vooraleer het cor-tisone sparend effect echt belangrijk wordt. Dan kan veelal de cortisone volledig weggelaten worden of tot een heel lage onderhoudsdosis herleid worden.

MIDDELEN TEGEN ACUTE OPSTOTEN


- Methotrexate is vergelijkbaar met azathioprine
- Endoxan (cyclophosphamide)
 ~ efficiënt
 ~ zeer ernstige bijwerkingen


Methotrexate (Ledertrexate …) is een immunosuppressivum dat ook gebruikt wordt tegen reumatoïde artritis en dat eenmaal per week wordt ingespoten. Het kan enigszins vergeleken worden met Imuran zowel qua effect als qua ernst van de bijwerkingen. Het heeft vermoedelijk een sneller optredend effect.

Endoxan, dat cyclophosphamide bevat, werkt heel efficiënt zelfs op de meest heftige opstoten maar qua bijwerkingen scoort het veel slechter dan Imuran. Vooral de afwijkingen in het beenmerg en de vermindering van het aantal witte bloedcellen, granulocyten en lymfocyten, zijn zeer ernstig. Verder is er tijdelijke haaruitval en daarbij komen de bijwerkingen door de afbraakproducten zoals deze op de urinewegen: bloederige blaasontstekingen en bloedplassen. Medicatie met Endoxan vraagt nauwlettende en regelmatige controle van heel wat functies in het lichaam.
Het is voorbehouden voor de gevallen die resistent zijn tegen alle andere medicaties en ook dan kan het slechts aangewend worden als de bijwerkingen kunnen aanvaard worden.
Het kan niet gegeven worden aan jonge vrouwen die nog zwanger kunnen worden. Dat is niet het geval met cortisone, althans niet nadat men de gevolgen van de medicatie uitgewassen heeft. Cortisone geeft geen blijvende schade aan het vruchtbaarheids-apparaat, Endoxan wel.

MIDDELEN UIT DE ORGAANTRANSPLANTATIE


- Neoral-Sandimmun (cyclosporine)
   bijwerkingen: nieren, hoge bloeddruk, onderdrukte afweer,
   hersenen: epilepsie
- Prograft (tacrolimus)
   bijwerkingen: nieren, hoge bloeddruk, onderdrukte afweer, lever
- CellCept (mycophenolate mofetil)
   minder bijwerkingen: onderdrukte afweer, maag, darm, bloedarmoede


Neoral-Sandimmun, dat cyclosporine bevat, komt uit de wereld van de orgaantransplantatie. Het heeft veel bijwerkingen onder ander nierfunctie stoornissen, hoge bloeddruk… soms zelfs letsels in de hersenen die epilepsie veroorzaken. Het onderdrukt de witte bloedcellen en vooral de T-cellen en zo de afweer tegen infecties maar dat is een niet te vermijden bijwerking van alle immunosuppressiva. Het werkt eerder langzaam, na een 6-tal weken. Het wordt alleen gebruikt als Medrol en Imuran samen niet voldoende effect hebben.

Prograft, dat tacrolimus bevat, is een nieuwer geneesmiddel uit de transplantatie geneeskunde, dat net zoals Neoral-Sandimmun onder de witte bloedcellen vooral de T-cellen onderdrukt. Het is bij transplantaties iets efficiënter dan cyclosporine. Voor myasthenia zijn er nog geen vergelijkende studies gemaakt.

CellCept, dat mycophenolate mofetil bevat, en ook op cyclosporine lijkt, heeft op korte termijn zijn bruikbaarheid bij myasthenia bewezen. Het is even efficiënt als cyclosporine, maar heeft minder ernstige bijwerkingen op nierfuncties en bloeddruk. Hersenletsels werden met CellCept nooit vastgesteld. De bijwerkingen zijn vooral op maag en darmen en slechts in zeldzame gevallen zijn die ernstig. De medische literatuur vermeldt goede resultaten en ik heb enkele patiënten die het medicament nemen. Het is soms efficiënt in die gevallen waar cortisone alleen het niet doet.

THYMECTOMIE


- Voordeel: de vermoede bron van immuunreactie met aanmaken van foutieve antilichamen wordt weggenomen
- Als thymus gezwollen is: steeds nodig
- Niet vergroot: individuele keuze; eerder wel bij jonge vrouwen, eerder niet bij ouderen
- Complete verwijdering vereist voor gunstig effect
- "Open" of "kijk"operatie
- Effectiviteit: onvoorspelbaar, beter bij vroegtijdig opereren, maanden wachten voor beoordeling
- Alternatief voor operatie: bestraling


Dat is een operatie waarin de thymus weggenomen wordt. Deze speelt bij volwassenen geen enkele rol en mag dus verwijderd worden.
De spierachtige (myo-epitheloide) cellen met receptoren in de thymus die waarschijnlijk bij de meeste patiënten de verkeerde antilichamen aangewakkerd hebben of misschien zelfs verwekt, worden daarmee verwijderd. Dat geeft een verbetering die de dagen na de thymectomie soms spectaculair is maar die voorbijgaand is. Na een week is de patiënt weer in dezelfde toestand als voor de operatie.

Het verwijderen van de thymus volstaat dus niet voor een onmiddellijke definitieve genezing. Er moet eerst nog wat gebeuren. Het immuun systeem heeft een geheugen: de witte bloedcellen die de antilichamen tegen receptoren produceren, blijven zich verder vermenigvuldigen. Die moeten eerst uitsterven. Dat gebeurt stilaan en spontaan, na maanden of jaren.

De ervaring leert dat hoe vroeger men opereert, hoe sneller de genezing komt en hoe beter de uitkomst is. Hoe minder het geheugen van het immuun systeem zich heeft kunnen oefenen, hoe vlugger het zal uitsterven.

Als de thymus gezwollen is, opereert men altijd. Een gezwollen thymus zal vroeg of laat de goede werking van de organen in de borstkas hinderen. Slechts na de operatie kan men, in het laboratorium, vaststellen of het gaat om een goedaardig of kwaadaardig gezwel.

In de literatuur is algemeen gepubliceerd dat de grootste verbetering in het verloop en in de uitkomst van de myasthenia waargenomen wordt bij die patiënten die een gezwollen thymus hadden. Het goede resultaat is hier heel duidelijk merkbaar.

Veel centra, eerst in de USA, hebben de thymectomie uitgevoerd bij iedere patiënt ook als de thymus normaal was. Ook bij niet gezwollen thymus is het goede resultaat soms spectaculair maar in de meeste gevallen kan dat resultaat niet zo goed ingeschat worden. Men kan bij een patiënt die geopereerd is nooit meer achterhalen wat het verloop en de uiteindelijke uitkomst zou geweest zijn zonder thymectomie. Hoe groot de verbetering is, kan hier alleen door grootschalige wetenschappelijke studies uitgemaakt worden en die zijn nooit gemaakt. Dat vereist het optekenen van verloop en uitkomst bij grote groepen patiënten, waarvan de ene helft een normale thymus heeft laten wegnemen, de andere helft niet. Myasthenia is een zeldzame ziekte en die grote groepen zijn er niet. Krijgt men die toch samen dan zal de gemiddelde verbetering, na weglating van de enkele spectaculaire gevallen, klein blijken en dan zal het moeilijk worden om uit te maken of het gaat om een placebo effect of een daadwerkelijke verbetering. De veralgemening van de thymectomie was overal aanvaard tot over twee jaar. Nu zijn er weer enkele leidinggevende centra die zich minder agressief opstellen tegenover het algemeen doorvoeren van de thymectomie. Alleen een meer verfijnde kennis van het dieper liggend ziekteproces van myasthenia kan klaarheid scheppen in wie er wel en wie niet zal verbeteren na thymectomie.
Om te bepalen wie van de patiënten met normale thymus men best wel opereert en wie niet, volgt men ondertussen enkele regels.
Jonge vrouwen opereert men eerder wel, zeker als men voorziet dat men misschien cortisone zal moeten geven: de meeste storen zich aan de bijwerkingen van cortisone. Andere immuno suppressiva geven ook problemen, met de zwangerschap. Men stelt ook de thymectomie voor aan hen die zich blijkbaar met Mestinon alleen zullen kunnen redden, omdat zij nog een lange levensverwachting hebben.
Bij oudere personen met verschrompelde thymus is men eerder terughoudend. Daar zijn de risico’s van de operatie soms groter. De myasthene crisissen zijn meestal niet zo heftig en een geringe onderhoudsdosis cortisone heeft hier veelal een gunstig effect.

Er zijn twee technieken voor thymectomie. Men kan ofwel de borstkas openen naast het borstbeen, ofwel een kijkoperatie doorvoeren met kleine snede. Beide technieken hebben voor- en tegenstanders. De thymus is een grillig orgaan met uitlopers die soms tot in de hals gaan. Ook alle uitlopers moeten weggenomen worden, anders blijft het achtergelaten stuk de myasthenia aanwakkeren. Sommigen verkiezen daarom de borstkas onmiddellijk volledig te openen. Anderen beginnen met een kijkoperatie en openen de borstkas alleen indien nodig: dat vereist wel meer ervaring want men moet zeker zijn dat men in de kijkoperatie de uitlopers wel opmerkt.

Het resultaat van een thymectomie is onvoorspelbaar. Sommigen verbeteren merkbaar. Bij anderen is de verbetering zo langzaam dat men zich afvraagt of het gaat om een effect van de thymectomie of om het natuurlijk verloop. Dat kent namelijk na de crisis bijna altijd een langzaam herstel, zodat het volstaat van de patiënt door de crisis te slepen om verbetering te zien.

Om zeker te zijn dat alle thymusweefsel verwijderd is of als de patiënt te verzwakt is voor de operatie, bestraalt men soms. Thymusweefsel is zeer stralingsgevoelig en verdwijnt op die manier. De weefsels er rond, de slokdarm… zijn dat echter ook en dat geeft schadelijke bijwerkingen. Dat wordt alleen gedaan als er geen andere mogelijkheid meer is.

BEHANDELING MYASTHENE CRISIS


- Plasmaferese: bloedzuiverende dialyse waarbij myasthenia verwekkende antilichamen verwijderd worden
- Intraveneuze immunoglobulines:
  (Sandoglobuline, Octagam, Ivegam)
  antilichamen van donoren verdrijven antilichamen van de acetylcholine receptoren


De crisis kan een natuurlijke opstoot van myasthenia zijn. Maar dat kan ook voorkomen bij mensen die plots de cortisone medicatie stoppen, bij een infectie van de luchtwegen, na een bevalling, door het innemen van een medicament dat myasthenia verergert, zelfs door teveel stress…
Dan legt men de patiënt aan de beademingsmachine, doet plasmaferese of geeft immunoglobulines.

Plasmaferese lijkt op nierdialyse. Men laat het bloed stromen door een centrifuge die de fractie afzondert waarin de antilichamen zitten en stuurt die fractie door een kolom waaraan bij voorkeur de antilichamen blijven kleven. Daarna wordt het bloed terug in het lichaam gepompt samen met nieuw plasma. Die behandeling heeft zijn nut bewezen. Een patiënt die aan de beademingsmachine ligt, herwint met plasmaferese op een paar dagen voldoende krachten om zelfstandig te kunnen ademen. Daarmee sleept men de patiënt door de crisis en daarna brengt men hem daarmee in goede conditie voor de thymectomie. Ook in de periode dat de dosissen cortisone te hoog zijn, gebruikt men plasmaferese.
Het apparaat waarover we nu beschikken, laat toe het bloed af te nemen langs de aders van de armen. Als men een apparaat heeft dat afname van het bloed vanuit een groot bloedvat vereist, dient soms een blijvende katether geplaatst en dat verhoogt het risico op besmetting.

Van intraveneuze immunoglobulines zijn er enkele merken waarvan Sandoglobuline het meest gebruikte is. Dat is een pool van donoreiwitten. Men verzamelt bloed bijvoorbeeld voor de afname van bloedcellen, van vele donoren, en uit het daarbij overbodige serum haalt men eiwitten: immunoglobulines. Dat geeft men aan de patiënt. Men veronderstelt dat deze zich op de eindplaatjes zetten zodat het complement er niet meer bij kan of dat ze de antilichamen in het bloed binden zodat deze zich niet meer op de eindplaatjes kunnen zetten. Dat zijn twee van de mogelijke verklaringen voor de werking van Sandoglobuline. Een kuur duurt 5 dagen en vereist hospitalisatie. Daarna is er een onderhoud: dat is een dosis op 1 dag om de 4 tot 8 weken.
Ze hebben heel weinig bijwerkingen. Ze zijn vooral veel gemakkelijker in de toepassing dan plasmaferese. In de ziekenhuizen waar geen apparatuur is voor plasmaferese, gebruikt men intraveneuze immunoglobulines.

Een vergelijkende studie om uit te maken of het even efficiënt is als plasmaferese, werd nooit gemaakt.

 

Myasthenia gravis, neonatale congenitale oculaire antistoffen, antilichamen, thymus, thymectomie, acetylcholine, receptoren, EMG, cortisone, Mestinon, Medrol, Imuran, Cellcept