Postmenopauzale Osteoporose

Ü Terug naar trefwoordenlijst

Beenderen - Bot
Botafbraak - Heraanmaak
Postmenopauzale Osteoporose
Medicatie - Postmenopauzale Osteoporose
Medicamenten in de toekomst
Centrale regeling van de Botmassa
Addendum

 

Om de ontwikkeling in de fysiologie van het bot te volgen, kan men op Internet de publicaties lezen van:

- Prof OTT Susan M University of Washington, 1959 NE Pacific Street, Room BB 545, Seattle, WA 98195 SmOtt@u.washington.edu

- Prof KARSENTY Gerard Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA karsenty@bcm.tmc.edu

Studies over de medicatie tegen osteoporose worden in België gepubliceerd door:

- Prof Reginster JY Bone and Cartilage Metabolism Research Unit, CHU Centre-Ville, Quai Godefroid Kurth 45, 4020 Liege, Belgium JyReginster@ulg.ac.be

Werkten mee aan het ophalen van de gegevens, het selecteren van de inhoud en het opstellen van de tekst:

- Betsy Prisse

- Nicole Souvereyns

 

BEENDEREN – BOT

http://courses.washington.edu/bonephys geeft op het Internet een complete en vlot opneembare basiskennis vanwege Prof Ott SM.

Corticaal bot - Trabeculair bot

Beenderen bestaan uit een harde buitenlaag van corticaal bot (compact bone) en een binnenruimte met fijne dooreen gestrengelde beenbalkjes, trabeculair bot (spongy bone), opgevuld met beenmerg. Rond het corticale bot ligt het beenvlies (periosteum).

  jeugdig bot osteoporotisch bot

Sommige beenderen hebben meer corticaal bot, het dijbeen bijvoorbeeld, andere hebben meer trabeculair bot, zoals de wervels.

Het corticale bot is doorlopen door langskanalen (in het centrum van het systeem van Havers), onderling verbonden, alsook met het trabeculaire bot, het endosteum en het periosteum verbonden door een groot aantal dwarskanalen (Volkmann).

In elk kanaal liggen twee bloedvaten, een voor de aanvoer en een voor de afvoer. Deze zijn aangesloten op bloedvaten in het beenmerg en in het periosteum. Met dat bloed worden, naast voedings- en afvalstoffen, de hormonen en andere signaalstoffen vervoerd nodig voor de sturing van de groei, de afbraak en de heraanmaak van het bot. Af en toe loopt er door deze kanalen ook een lymfevat.

Langs elk van die bloedvaten loopt een zenuw die sympathische neuronen voor het uitzetten van de bloedvaten bevat alsook sensorische neuronen voor het signaleren van de traumatische pijnen in het bot.

Langs het bloed en de zenuwen heeft de mens dus zelf vat op het gebeuren in het bot, desnoods met medicatie.

Botaanmaak

Bot bestaat uit een matrix van de sterkste collageenvezels. De onderdelen van deze vezels worden aangemaakt in botvormende cellen, osteoblasten, en worden doorheen de celwand geëxporteerd. Daarmee wordt door een reeks enzymen een extracellulaire collageenmatrix aangemaakt. Als de matrix aangelegd is, hechten de osteoblasten daarop de eiwitten osteocalcine en alkaline fosfatase die de matrix opvullen met mineraalkristallen. Osteocalcine bindt de kristallen aan het collageen. Alkaline fosfatase vormt de kristallen. TNAP ontbindt het pyrofosfaat, dat onder de mineralen aanwezig is en dat de vorming van de kristallen zou beletten. Het collageen geeft aan het bot zijn taaiheid, de mineralen zijn hardheid.

Als de osteoblasten vast ingesloten zitten in het bot dat ze aangemaakt hebben, groeien ze uit tot osteocyten die een nieuwe taak opnemen. Ze controleren de krachten op het bot en naargelang de grote ervan zenden ze signalen uit om zo nodig de doormeter van het bot te vergroten.

Osteoblasten op het oppervlak van het bot groeien uit tot lining cellen, die daar wachten op het signaal om de aanmaak van nieuw bot te starten. De lining cellen liggen overal op het oppervlak van het bot. In het corticale bot liggen ze in het periosteum, het endosteum en op het binnenoppervlak van de verticale en horizontale tunnels. In het trabeculaire bot bedekken ze het ganse oppervlak van alle beenbalkjes.

Botafbraak

Al het bot van een volwassen persoon wordt afgebroken op 5 jaar. Ondertussen wordt het even snel heraangemaakt. Dat is het afbraak-heraanmaak proces (remodeling) van het bot. Terwijl de aanmaak van bot in de jeugd gebeurt vanuit de groeischijf, start bij volwassenen het afbraak-heraanmaak proces op eender welke plaats waar er lining cellen zijn.

Buiten het lichaam kan bot duizenden jaren gaaf blijven. In het lichaam veroorzaken de steeds wisselende krachten op het bot microscheurtjes. Afbraak-heraanmaak van al het bot is het middel waarmee het lichaam aldoor die talrijke microscheurtjes verwijdert en door nieuw bot vervangt.

De afbraak wordt uitgevoerd door osteoclasten, een type veelvraten gelijkend op de macrofagen die de gebrekkige cellen in het bloed opvreten.

Prof P de BAAT geeft hiervan een overzicht in zijn publicatie "Ontwikkeling, fysiologie en celactiviteit van bot"

Osteoclasten vreten niet alleen cellen maar het volledige bot. Ze hebben de vorm van een halve bol en zetten zich met hun vlakke kant tegen het bot. In de ruimte tussen die vlakke kant en het bot storten ze sterke scheikundige stoffen die het bot ontbinden. Die ruimte is afgesloten aan de rand met een dichting die de scheikundige stoffen niet laat ontsnappen, anders werd het ganse lichaam erdoor afgebroken. De osteoclasten nemen de afbraak-producten op om ze te ontbinden in hun elementaire aminozuren en mineralen. Deze storten ze daarna in het extracellulaire vocht, waaruit ze langs de lymfevaten naar het bloed en de nieren gevoerd worden, om daar grotendeels weer in het bloed heropgenomen te worden. Men hoeft dus niet per jaar een vijfde van het gewicht van zijn skelet aan mineralen in de voeding op te nemen. Een paar gram per dag volstaat want de nieren recupereren de rest.

Het afbraak proces in het trabeculaire bot is verschillend van dat in het corticale bot. In het trabeculaire bot graven de osteoclasten kraters terwijl ze in het corticale bot tunnels in axiale en radiale richting boren. Die tunnels worden door osteoblasten bezet, die de tunnels met een botmatrix van concentrische ringen weer opvullen: een Havers systeem. Het afbraak proces gaat sneller in het trabeculaire bot dan in het corticale bot.

 

BOTAFBRAAK - HERAANMAAK

In de jeugd groeit het bot vanuit de groeischijf. Bij de volwassene is er elke 10 sec ergens in het skelet een plaats waar een afbraak-heraanmaak proces start. De osteoblasten sturen de signaalstoffen M-CSF en RANKL naar de osteoclasten die uitgroeien tot volwassen osteoclasten en een tunnel boren in het corticale bot of een krater in het trabeculaire bot. Daarbij maken de osteoclasten TGFb vrij uit het bot. TGFb ontwikkelt osteoblasten die het gat weer opvullen met nieuw bot. De twee celtypes houden elkaar in evenwicht: meer osteoblasten geeft meer M-CSF en RANKL en dus meer osteoclasten, meer osteoclasten geeft meer TGFb en dus meer osteoblasten.

De impuls dat het hele proces op gang houdt, is de signaalstof TGFb. Ze wordt door de osteoblasten geproduceerd en opgeslagen in de botmatrix, in enorme hoeveelheden: 1000 maal de hoeveelheid die nodig is om het proces op gang te houden. De osteoclasten die het bot opvreten, storten op dat ogenblik een deeltje van die TGFb in het extracellulaire vocht. Het aantal osteoblasten dat hierdoor geproduceerd wordt, is veel te groot. Als de mens zeer oud wordt, daalt die productie van TGFb, maar zelfs dan is er een groot overschot, zodat de regeling bestaat in de begrenzing van het aantal osteoblasten. Door het normale aantal osteoblasten worden te veel osteoclasten aangemaakt zodat ook hun aantal dient begrensd te worden.

De levensduur van de osteoblasten, ttz hun actieve loopbaan, wordt begrensd door de signaalstof sclerostine die door de osteocyten aangemaakt wordt in functie van de kracht op het bot. Het aantal osteoclasten wordt beperkt door de signaalstof osteoprotegerine, die aangemaakt wordt door osteoblasten, bijvoorbeeld op aanvraag van het hormoon oestrogeen.

Daarenboven zijn er een reeks vereisten in andere weefsels, zoals het kalkgehalte in het bloed, die hormonen en signaalstoffen, PTH, calcitonine, en vitD uitsturen naar receptoren van osteoblasten en osteoclasten. Deze geven een verfijnde regeling van het geproduceerde aantal en de levensduur van osteoclasten en osteoblasten, alsook van hun werking: afbraak en mineralisatie. Vit D heeft receptoren op de osteoblasten waarlangs het de aanmaak van osteocalcine stimuleert, dat de mineralisatie van nieuw bot inluidt. PTH heeft receptoren én op de osteoblasten én op de osteoclasten en kan naar behoefte het aantal van een van beide types cellen vergroten. Calcitonine remt de werking van de osteoclasten.

Het afbraak-heraanmaak proces gebeurt op een traag ritme, tot op het ogenblik dat de T-cellen een barst, een grote belasting, een callus of een andere vorm van ziekte of stress vaststellen. Daarop sturen ze signalen (TNFa en interleukins) naar de osteoclasten die eerst dan in volle actie komen.Vanaf dat ogenblik tot aan het volledig herstel neemt het immuun-systeem plaatselijk de sturing van het afbraak-heraanmaak proces over.

Die regeling van afbraak en heraanmaak is plaatselijk. Er is daarboven ook een centrale regeling langs leptine en sympathische zenuwsignalen.

Aangeboren of verworven gebreken in die regeling of haar signaalstoffen geven te dunne botten (osteoporose…) of te grove botten (hyperostose), te weinig mineralisatie (rachitis…) enz. Mineralisatie kan ook optreden in andere bindweefsels: verbening van pezen, kraakbeen enz… en zelfs in spieren. De aanmaak-cellen (-blasten) van al die weefsels hechten osteocalcine en alkaline fosfatase aan de collageenmatrix. Het volstaat dat door een of ander fout ze ook TNAP produceren en in het extracellulaire vocht storten.

 

POSTMENOPAUZALE

OSTEOPOROSE

Risico op osteoporose bij het ouder worden

Sommige omstandigheden verhogen de kans op osteoporose op latere leeftijd:

- roken

- overmatig gebruik van alcohol en koffie

- lange slanke lichaamsbouw

- osteoporose bij familieleden

- te weinig beweging

- te weinig zon

- teruglopen van oestrogeen productie, menopauze bij de vrouw, en ook van geslachtshormonen productie bij de man (noteer dat het mechanisme van de osteoporose verschillend is)

- verstoorde schildklierwerking

- reuma, bechterew… en andere gewrichtsontstekingen

- cortisone-medicatie

- tekorten van mineralen in de voeding

- slechte voedselopname ttz alle ziekten die slechte voedselopname veroorzaken en alle medicamenten die de voedselopname verstoren

- ziekten en behandelingen die de mineralen uit het bloed weghalen: nierziekten, alle vormen van dialyse…

Preventie van osteoporose op latere leeftijd

Er zijn enkele middelen die voor iedereen niet alleen nuttig maar ook nodig zijn.

1. Voldoende beweging en voldoende zon: 2 uur per dag gaan wandelen bijvoorbeeld. Men kan uiteraard ook gaan joggen of gaan sporten. Men kan fietsen voor knieën en heupen, maar zwemmen of turnen verbeteren het bot op meerdere plaatsen in het skelet.

2. Een voeding die alle mineralen bevat die in het bot te vinden zijn: al deze mineralen zijn in de correcte verhoudingen alleen te vinden in gemalen bot. Een paar gram per dag volstaan. Dat bevat ook de signaal-stoffen voor botaanmaak.

3. Vit D in het bloed laten testen door de dokter, in de winter uiteraard. Mensen die een te gering gehalte hebben, nemen vit D en kunnen best elke winter de test laten herhalen.

Noot. Er gaan in de medische wetenschap stemmen op die het kwistig rondstrooien van calcium en vit D in vraag stellen. Doet men daarmee bij postmenopauzale osteoporose goed of misschien wel kwaad? Feit is dat men, als er voldoende calcium en vit D in het bloed is, niets wint met er bij te nemen. We zien wel wat er uit de discussie komt.

Ondertussen kan men zeker spelen en gemalen bot nemen in plaats van calcium, en alleen vit D nemen als de dokter zegt dat men er te weinig heeft.

Deze punten zal men op elke ouderdom in acht nemen maar zeker ook als men medicamenten tegen osteoporose moet nemen.

Er wordt ook wel eens vermeld dat de voeding voldoende eiwitten moet bevatten voor de botaanmaak. Dat is in onze westerse wereld alleen een probleem bij mensen die bepaalde diëten volgen, zoals mensen die niets anders gebruiken dan alcohol. Mensen die veel drinken maar ook goed eten krijgen niet vroeger osteoporose dan een ander.

Diagnose van osteoporose bij oudere mensen

Osteoporose doet de wervelkolom krimpen zodat de oudere mens kleiner wordt. Hij beschikt daarmee zelf over een betrouwbaar middel om te weten of hij reeds osteoporose heeft. Hij meet zijn lichaamslengte: meet een persoon van 1,60 m een krimp van 19 mm dan is er veel kans dat hij ernstige osteoporose heeft en dan is het hoog tijd dat hij zich laat onderzoeken door de dokter. Voor een persoon van 1,80 m is dat 25 mm.

Een groter persoon mag dus iets meer krimpen dan een kleiner persoon: 19 mm op 1,60 m is 12 mm per meter, en 25 mm op 1,80 m is 14 mm per meter. De meeste mensen hebben een meetbare krimp op of na de ouderdom van 65 jaar.

Een tweede aanwijzer is botpijn: krijgt een oudere persoon, >70-80 jaar, botpijn in de wervelkolom of in het bekken, dan moet die grondig door de dokter onderzocht worden.

Een derde aanwijzer is gewichtsverlies: als een oudere persoon met normaal lichaamsgewicht schriel wordt dan kan dat wijzen op osteoporose.

De dokter beslist of men osteoporose heeft op basis van een meting van de botdichtheid (BMD = Bone Mineral Density). Voor een vorm van osteoporose die te wijten is aan een gebrek in de mineralisatie van het bot, zou dat het correcte criterium lijken. Postmenopauzale osteoporose begint echter niet daarmee maar met een versnelling van de botafbraak: de botmassa vermindert vrij snel en het overblijvende bot verliest slechts traag zijn dichtheid. BMD is wel de wereldwijd officieel erkende graadmeter ook voor postmenopauzale osteoporose en zal dat nog wel enige tijd blijven. Door meting van de snelheid van de botafbraak zou de patiënt een stuk vroeger ingelicht zijn. Ondertussen bestaan er voor de snelheid van de botafbraak meer directe aanwijzers in het bloed, die in het laboratorium kunnen gemeten worden. Dat wordt tot nu toe alleen toegepast voor wetenschappelijk onderzoek.

In het tweede stadium wordt het bot te dun en breiden de micro-scheurtjes zich heel snel uit. Het herstel kan de uitbreiding niet meer volgen. Met radiografie kan men de microscheurtjes niet zien. Met een MRI kan men ze zien, maar eerst als ze reeds een heel stuk langer geworden zijn. De toestand van de microscheurtjes en niet de BMD geven nu de ernst van de osteoporose. Veel publicaties vermelden dan ook dat BMD in dat tweede stadium van postmenopauzale osteoporose niet altijd een goede aanwijzer is voor het risico op botbreuken. Een meer verfijnde MRI zou beter zijn.

In het derde stadium zijn er barsten en spontane botbreuken. Die ziet men op een radiografie.Voor ieder stadium heeft de dokter specifieke medicatie.

Oestrogeen bij postmenopauzale osteoporose

De geslachtshormonen zijn een van de remmers van de botafbraak: oestrogeen (oestradiol) en androgeen (testosterone). Het mechanisme van de werking van oestrogeen en androgeen verschillen hier.

In de menopauze vermindert de oestrogeen-productie en daarmee verdwijnt een belangrijke remmer van de botafbraak. Om dat op te vangen gaf men, sedert 1942, oestrogeen als medicament tegen osteoporose.

De botafbraak cellen, osteoclasten, dragen zelf geen oestrogeen receptoren maar de aanmaak van osteoclasten wordt geremd door de signaalstof osteoprotegerine die aangemaakt wordt door osteoblasten, als oestrogeen op de receptoren van de osteoblasten komt. Geen oestrogeen betekent geen osteoprotegerine en meer osteoclasten.

Veel andere weefsels zijn drager van oestrogeen receptoren. De werking van oestrogeen op weefsels is verschillend naargelang het weefseltype. Op borstkanker hebben ze een stimulerend effect: ze beletten namelijk het afsterven van de kankercellen in veel gevallen. Ze verwekken geen borstkanker maar stimuleren de uitbreiding ervan. Daarom werd het gebruik van oestrogeen als medicament tegen osteoporose opgegeven. Oestrogeen werd vooral gebruikt om de ongemakken van de menopauze op te vangen. Daar bleek het, in 50-70% van de gevallen met een bestaande borstkanker, de uitbreiding ervan te bevorderen. De dosissen daarbij aangewend waren 4 maal hoger dan deze vereist voor de bestrijding van osteoporose. Hier is het kanker bevorderend effect zeker veel geringer, maar toch nog ontoelaatbaar. Men zocht andere afbraakremmers en vond o.a. de bisfosfonaten.

Mechanisme van postmenopauzale osteoporose

Dat gaat in 3 stadia. Het afbraak-heraanmaak proces speelt hierin de belangrijkste rol.

1. Door de vermindering van de oestrogeen-productie versnelt de botafbraak. De heraanmaak en de mineralisatie kunnen de versnelde afbraak niet meer volgen, zodat de botmassa stilaan slinkt en de botdichtheid (BMD) daalt. Van daar komt het gebruik van de BMD als graadmeter voor de ernst van de osteoporose, al komt de waarschuwing feitelijk te laat. De laboratoriumproeven voor de vaststelling van een versnelling van de afbraak worden nog niet voor klinische doeleinden toegepast, maar zouden toelaten van de afbraaksnelheid acuraat genoeg te meten om osteoporose te voorzien en te voorkomen.

2. In het bot ontstaan er altijd microscheurtjes. Bij jongere mensen hestellen die spontaan, vooraleer ze de kans krijgen zich uit te breiden. Ze worden namelijk door osteoclasten weggevreten waarna osteoblasten nieuw gaaf bot aanmaken. Dat proces van afbraak-heraanmaak noemt men remodeling. Het 2e stadium van postmenopauzale osteoporose is gekenmerkt door de grote gaten in het trabeculair bot. Microscheurtjes daarin breiden zich heel snel uit. De remodeling kan het nauwelijks bijbenen. Die microscheurtjes geven botpijn en de dokter kan met MRI naar de scheurtjes zoeken. Tot nu toe is het niet zeker dat hij ze zal vinden, daar ze zeer klein zijn.

3. Van het trabeculaire bot blijven in het 3e stadium nauwelijks hier en daar een paar beenbalkjes over. Ook het corticale bot is dun geworden. De microscheurtjes die beginnen in het trabeculaire bot, breiden zich uit tot barsten die tot in het corticale bot geraken en spontane botbreuken geven. Die komen het eerst voor in beenderen van het skelet met veel trabeculair en weinig corticaal bot. Dat zijn vooral de wervelkolom en het bekken: lendenwervels, heiligenbeen, schaambeen, darmbeen… Later zijn dat ook de femurhals, voorarm tegenaan de pols, schouderblad, enkels… Radiografie laat hier toe de heling tijdens de behandeling van de botbreuken te volgen.

 

MEDICATIE

POSTMENOPAUZALE OSTEOPOROSE

Een medicament tegen osteoporose moet bindweefsel geven met dezelfde taaiheid als het vorige: collageen1. Daarbij moet het een kristal (hydroxyapatiet) geven met dezelfde sterkte als het vorige. De huidige gebruikte medicamenten hebben allen deze kwaliteit. Men heeft wel medicamenten gehad die tekort schoten op dat gebied: F gaf bros bot, dat zeer hard was en uiterst breekbaar.

Medicamenten tegen osteoporose hebben altijd een beter effect op trabeculair bot dan op corticaal bot. Dat geldt zowel voor de botdichtheid als voor de vermindering van het risico op breuken.

Men heeft tegen osteoporose 3 types medicamenten: remmers van de afbraak, stimulatoren van de aanmaak en middelen die gelijktijdig de afbraak remmen en de aanmaak bevorderen.

De afbraak remmende = antiresorptive medicamenten

Raloxifene, calcitonine en bisfosfonaten als alendronate, risedronate en zoledronate zijn de voornaamste.

In het begin van de toediening hebben ze een heel goed effect. In de loop der jaren vermindert hun effect. Toediening over een periode van 5-10 jaar geeft uiteindelijk omgekeerd effect. Soms wordt het aantal botbreuken uiteindelijk groter dan bij de mensen die geen afbraak remmende medicamenten gekregen hebben.

Verhoging van BMD, botdichtheid, werd over de gehele wereld ook in het wetenschappelijk onderzoek gebruikt om de kwaliteit van een medicament tegen osteoporose te testen. Men is daarvan teruggekomen.

In het begin van de behandeling met een afbraakremmer verhoogt de botdichtheid met enkele procenten en men kan verwachten dat dit het risico op botbreuken met 20% vermindert. Het medicament remt in het begin de snellere afbraak zo dat de aanmaak van nieuw bot weer kan volgen. Men vindt echter een spectaculaire vermindering van het risico op botbreuken van 50-70% na 6-12 maand behandeling: in zo’n korte tijd is er wel nieuw bot bijgekomen maar niet in die mate. Men zoekt een verklaring in het feit dat het medicament buiten zijn afbraak remmende effect nog andere werkingen heeft, die niet zozeer de botdichtheid maar ook andere kwaliteiten van het bot verhogen.

Later ziet men het tegengestelde fenomeen. De botdichtheid blijft stijgen, trager weliswaar, terwijl het risico op botbreuken niet meer vermindert. De verklaring is voor de hand liggend: het medicament heeft jarenlang niet alleen de botafbraak geremd maar ook al die tijd het hele afbraak-heraanmaak proces op een zodanig laag pitje gezet dat er van herstel van microscheurtjes geen sprake geweest is. De gevolgen zijn na jaren eerder desastreus. Als oplossing heeft men niet gegrepen naar zachter remmende medicamenten want op het ogenblik van de botbreuk moet men eerder drastisch ingrijpen. Men ziet de oplossing tegenwoordig in afbraak remmende medicamenten met sterke werking die intermittent toegediend worden: in de lange tussenperioden krijgt de remodeling de tijd die het nodig heeft voor een efficiënt herstel van het bot. Die werkwijze is tamelijk recent en men is bezig met het zoeken naar de ideale tussenperioden. De toekomst zal uitwijzen of men hiermee succes heeft.

De aanmaak stimulerende = anabolische medicamenten

Dat is in hoofdzaak teriparatide, een onderdeeltje van het PTH hormoon. Alfacalcidol, een vorm van vit D, stimuleert ook de botaanmaak maar heeft alleen effect als medicament voor osteoporosepatiënten bij wie de dokter een tekort aan vit D in het bloed vaststelt.

Teriparatide wordt nog maar een paar jaar tegen osteoporose gebruikt. Het is dubbel zo efficiënt als de afbraak remmende medicamenten.

 

Medicamenten die gelijktijdig
de aanmaak stimuleren en de afbraak remmen

Tot nu toe is er alleen strontium ranelate.

Het medicament is heel recent. Men gebruikt het tot nu toe vooral bij ernstige en zeer ernstige gevallen, bijvoorbeeld bij spontane botbreuken. Men denkt eraan het ook te gebruiken bij postmenopauzale osteoporose: het heeft omzeggens geen bijwerkingen.

 

Raloxifene

Doelgroep

Als remmer van de botafbraak wordt raloxifene vooral gebruikt in het

1e stadium van postmenopauzale osteoporose, ttz bij osteopenie.

Het gebruik van raloxifene vóór de menopauze wordt niet aanbevolen. Het heeft zelfs geen effect op bot, als de oestrogeenproductie normaal is.

Vorm

Het is een scheikundig product.

De wetenschappelijke naam is raloxifene.

Het is op voorschrift van de dokter in de apotheek te krijgen onder de handelsnaam Evista.

Behandelingsprotocol

Evista wordt in tabletten ingenomen, eenmaal per dag. Het heeft geen belang of dat gedaan wordt vóór, tijdens of na de maaltijd.

Resultaten

Raloxifene remt de snelheid waarmee het bot afgebroken wordt in postmenopauzale osteoporose. Het vermindert op die manier de kans op botbreuken. Dat effect is er vooral op de wervelkolom en minder in het heupbeen. Op de femurhals is het effect heel gering.

Als bijkomend effect wordt vermeld dat het de LDL-lipiden (slechte of verzadigde vetten) in het bloed vermindert. De HDL (de goede of onverzadigde vetten) laat het ongemoeid.

Werking

Vele weefsels in het lichaam dragen oestrogeen-receptoren. Deze hebben echter verschillende structuren en dus ook verschillende werkingen. Zo kan een medicament dat op een bepaald weefsel werkt, geen of zeer weinig of zelfs tegengesteld effect hebben op een ander weefsel.

Raloxifene werkt op de oestrogeen-receptoren van de osteoblasten: ze stimuleert daar de productie van osteoprotegerine die de werking van RANKL blokkeert. RANKL is de signaalstof voor de aanmaak van osteoclasten. Raloxifene geeft dus minder osteoclasten en dus vertraging van de botafbraak.

Op de andere types oestrogeen-receptoren heeft raloxifene weinig of geen effect. Ze is dus geen vervanger van oestrogeen voor het opvangen van de ongemakken in de menopauze. Ook wordt een bestaande borstkanker er niet door verergerd.

Bijwerkingen

Raloxifene verhoogt lichtjes de kans op vorming van bloedklonters.

Om dat te vermijden wordt aangeraden bij het gebruik van raloxifene te zorgen voor voldoende beweging.

Contraindicaties

Mensen die gemakkelijk een bloedklonter vormen, nemen best geen raloxifene. Ook als men een tijdlang zonder beweging moet blijven, wordt het gebruik van raloxifene afgeraden. Dat kan bijvoorbeeld gebeuren als men bedlegerig moet blijven omwille van een operatie. Zelfs het nemen van raloxifene als men een lange reis zonder beweging voor de boeg heeft, wordt aan die mensen afgeraden.

Leverziekten kunnen de concentratie van raloxifene in het bloed verhogen, boven ontoelaatbare grenzen.

Men heeft in dierproeven vastgesteld dat ze de kans op baarmoederkanker verhoogt. Bij mensen werd tot nu toe geen verhoging van dat risico vastgesteld.

Het samen nemen van oestrogeen en raloxifene wordt eveneens afgeraden.

1. Clin Orthop Relat Res 2006 Feb;443:48-54 REGINSTER JY Public Health Aspects of Bone Diseases, University of Liege, Belgium

2. Clin Calcium 2006 Jan;16(1):167-74 MIKI T Geriatric Medicine, Postgraduate School of Medicine, City University Medical School, Osaka

3. Osteoporos Int 2006 Jan 4;1-12 UUSI-RASI K Department of Radiology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore MD, 21187, USA

4. Curr Med Res Opin 2005 Dec;21(12):1955-9 QU Y Lilly Research Laboratories, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA

5. J Clin Endocrinol Metab 2005 Dec 13 MICHALSKA D Internal Medicine, Charles University, Faculty of Medicine, Prague, Czech Republic

 

Calcitonine

Doelgroep

Calcitonine is een peptide hormoon dat aangemaakt wordt in de schildklier. Bij postmenopauzale osteoporose is het effect eerder gering. Het is een van de zachte remmers van botafbraak, die nuttig is bij osteopenie.

Bij mensen die te weinig calcitonine in het bloed hebben, bijvoorbeeld als de schildklier weggenomen is, de werking ervan onderdrukt wordt met medicamenten, er schildklierkanker is…, wordt calcitonine bijgegeven als medicament. Ook als er te weinig calcitonine-receptoren zijn, geeft men calcitonine. Het wordt vooral aangewend om een te hoog calciumgehalte in het bloed te drukken.

Vorm

Calcitonine bestaat uit 32 aminozuren en is wateroplosbaar. Men kan op voorschrift van de dokter bij de apotheker zalm-calcitonine, natuurlijke of synthetische, en recombinante menselijke calcitonine verkrijgen.

De handelsnamen van synthetische zalm-calcitonine zijn onder andere:

- Miacalcic = Miacalcin

- Steocalcin

enz…

Behandelingsprotocol

Calcitonine is een peptide bestaande uit 32 aminozuren, dat wateroplosbaar is. Zalm-calcitonine is als neusspray verkrijgbaar en wordt als dusdanig veelvuldig gebruikt. Men geeft een of twee spray’s per dag.

Calcitonine wordt ook ingespoten, onderhuids of in de spieren. Men doet alle drie weken gedurende 5 opeenvolgende dagen één inspuiting per dag.

In veel gevallen veroorzaakt ze misselijkheid en braken, en om dat zoveel mogelijk te vermijden, wordt ze ’s avonds toegediend. Te koud inspuiten verergert deze bijwerkingen. Daarom let men erop van de ampul vóór de inspuiting op kamertemperatuur te laten komen.

Ze kan ook IV in een infuus toegediend worden.

Resultaten

Bij postmenopauzale osteoporose remt ze de werking van de osteoclasten, gedurende enkele dagen na de toediening. Zo vermindert ze de snelheid van het botverlies. Ook het risico op spontane botbreuken wordt verminderd maar dat alleen in de wervelkolom. Op lange termijn vermindert het effect, doordat een verhoging van het calcitonine-gehalte in het bloed het aantal calcitonine-receptoren op de osteoclasten vermindert.

Neusspray calcitonine werkt langere tijd maar het effect van een zelfde dosis is de helft van dat van calcitonine die onderhuids of in de spieren ingespoten wordt. Neusspray kan tot 5 jaar waarneembaar effect geven.

Buiten de wervelkolom, zoals in de femurhals, heeft ze geen effect.

Op mensen met normale botdichtheid geeft calcitonine geen verhoging van de botmassa.

Calcitonine vermindert de rugpijn, ook in het 2e en 3e stadium van osteoporose. Dat gaat langs de zenuwen, zoals de bijwerkingen van calcitonine.

Zalm-calcitonine wordt vooral gebruikt omdat ze zich sterker bindt aan de receptoren dan menselijke calcitonine.

Werking

Calcitonine werkt op de plaats waar de osteoclast het bot opvreet en remt daar het afbraakwerk. Zijn werking is dus heel direct zodat zijn effect heel snel komt na zijn verschijnen in het bloed.

De schildklier meet het calciumgehalte in het bloed. Is het calciumgehalte te hoog dan scheidt ze calcitonine af en is het te laag dan scheidt de bijschildklier PTH af.

Calcitonine:

- remt de opname van calcium uit de darmen

- verhoogt de afscheiding van calcium langs de nieren

- remt de werking van de osteoclasten zodat minder calcium komt uit bot.

PTH doet:

- in de nieren de productie stijgen van Vit D, dat in de darmen meer kalk uit de voeding doet opnemen

- de heropname van calcium in de nieren stijgen

- het aantal osteoclasten stijgen zodat calcium uit bot naar het bloed gaat.

Bij een verhoging van het calcitonine-gehalte in het bloed treedt er in het bot een mechanisme in werking dat het aantal calcitonine-receptoren vermindert. Meer calcitonine werkend op minder receptoren laat het effect op het bot ongewijzigd. Dat mechanisme werkt echter met een vertraging van 4 dagen, waarin dus tijdelijk minder bot afgebroken werd en minder calcium naar het bloed gegaan is. Dat zou moeten volstaan om het calcium-gehalte in het bloed te normaliseren.

Continue verhoging van het calcitonine-gehalte in het bloed heeft dus op langere termijn geen vat op het afbraak-heraanmaak proces in het bot. Daarom wordt calcitonine als medicament intermittent ingespoten.

Bijwerkingen

Toediening onderhuids, in de spieren of in het bloed geeft misselijkheid en braken. Neusspray kan irritatie van het neusslijmvlies geven.

Contra-indicaties

Calcitonine is een peptide en kan als dusdanig allergische reacties verwekken. Vooraleer calcitonine toegediend wordt, controleert de dokter of men er allergisch tegen is. Is dat het geval, dan moet van het gebruik van calcitonine afgezien worden. Publicaties vermelden enkele zeer uitzonderlijke gevallen van allergische shock bij calcitonine-inspuiting.

Zoals tegen elk ander peptide kunnen ook auto immune reacties tegen calcitonine ontstaan, na langdurig gebruik. Schijnbaar vestigen de antistoffen zich niet op het actieve deel van calcitonine zodat de werking ervan weinig of niet gestoord wordt.

Neusspray moet met omzichtigheid toegepast worden bij mensen met chronisch ontstoken of gevoelig neusslijmvlies. In die gevallen is de opname van de calcitonine groter en dan moet het gehalte aan calcitonine in het bloed gecontroleerd worden. Is de irritatie te erg dan moet van het gebruik afgezien worden.

Aan mensen met hypocalcemie wordt calcitonine niet gegeven.

1. Osteoporos Int 2006 Jan 19; HWANG JS Department of Internal Medicine, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou, Taiwan, Republic of China

2. Int J Exp Pathol 2000 Dec;81(6):405-22 PONDEL M Department of Cellular Pathology, St George’s Hospital Medical School, Crammer Terrace, London SW 17 ORE, UK MPondel@sghms.ac.uk

3. Calcif Tissue Int 2000 Nov;67(5):361-366 BRAGA V Department of Rheumatology, Valeggio S/M, University of Verona, Verona, Italy

4. Bone 2000 Jul;27(1):161-8 BEAUDREUIL J Inserm, Centre Viggo Petersen, Hopital Lariboisiere, Paris, France

5. Hum Mol Genet 1998 Dec;7(13):2129-33 TABOULET J Inserm, Hopital Lariboisiere, 6 rue Guy Petain, 75475 Paris cedex 10, France

6. Biochem Biophys Res Commun 1998 Jul 9;248(1):190-5 MASI L Internal Medicine, University of Florence, Italy l.masi@dmi.unifi.it

 

Vitamine D

Doelgroep

De mensen met een te laag "25-(OH) vitamin D" gehalte in het bloed (hypovitaminosis D = vitD-tekort) zien hun osteoporose verbeteren bij het innemen van vitamine D als medicament. Dat geldt ook voor mensen met een tekort aan vitD-receptoren. Deze vindt men in zowat alle weefsels: zo kan vitD ontstekingsziekten, auto immune ziekten en kankers verbeteren.

VitD komt het lichaam binnen langs de darmen of wordt aangemaakt in de huid, uit steroïden door het ultraviolette licht van de zon. Personen die te weinig blootgesteld zijn aan zonlicht of te weinig vitamine D in de voeding hebben, kunnen vitD-tekort krijgen. Ook kan de aanmaak in de huid, bij oudere personen, of de opname langs de darmen gebrekkig zijn.

Vit D3 = cholecalciferol, aangemaakt in de huid, wordt 2 maal gehydroxyleerd, in de lever tot 25-(OH) vitamin D3 = 25-hydroxyvitamin D3 en dan in de nieren tot 1,25-(OH)2 vitamin D3 = 1,25-dihydroxyvitamin D3. Dat is de actieve vorm van vitamin D3. Ook de omzettingen in lever en nieren kunnen gebrekkig zijn. Al die mensen hebben baat bij vitD-inname

Vorm

1,25-dihydroxyvitamin D3 wordt als medicament gebruikt.

Calcitriol is de wetenschappelijke naam.

Rocaltrol is de handelsnaam en dat is in de apotheek in de vorm van capsules met 0,25 mg of 0,50 mg calcitriol te verkrijgen.

1 a-dihydroxyvitamin D3 = alfacalcidol is een synthetisch derivaat dat in de lever omgezet wordt tot calcitriol.

De handelsnaam is 1 Alpha Leo, te verkrijgen in de apotheek in de vorm van capsules met 0,25 µg of 1 µg alfacalcidol

Behandelingsprotocol

De aanwijzer voor vitD-tekort is het gehalte aan "25-hydroxyvitamin D3" in het bloed. Dat moet hoger zijn dan 20 ng/ml.

Bij osteoporose is het goed dat gehalte eenmaal te laten testen en zo het te laag is de test jaarlijks te laten herhalen. De botdichtheid wordt eenmaal om de 3 jaar gemeten.

gehalte aan 25hydroxyvitaminD3

ng/ml

nMol/lit

ernstig tekort
tekort

minder dan 8
8-20

minder dan 20
20-50

optimaal

20-60 50-150

hoog
schadelijk

60-90
meer dan 90

150-225
meer dan 225

Bij vitD-tekort zal men eerst vitamine-rijke voeding nemen: vette vis als makreel, sardines, tonijn… of voedingsupplementen. Eerst als die niet volstaan, neemt men calcitriol of alfacalcidol. Alfacalcidol is niet een medicament dat men zomaar neemt: het werkt veel heftiger dan de andere varianten van vitD maar het kan zeer schadelijke gehaltes in het bloed geven.

Als de opname van vitD in de darmen gebrekkig is, zal men eerst die gebrekkige opname trachten te behandelen. Is die niet al te ernstig dan kunnen vitD supplementen wel helpen.

Is osteoporose veroorzaakt door langdurig gebruik van cortisone dan zijn calcitriol en alfacalcidol aangewezen medicamenten.

Resultaten

Is het vitD-gehalte van het bloed te laag, dan zal vitD als medicament de mineralisatie van het bot vergroten en zo de botdichtheid en de kwaliteit van het bot verbeteren. Het zorgt dus niet voor nieuw bot of meer bot. VitD-tekort is er bij oudere personen en dat geeft een groter aantal osteoclasten en een versnelde botafbraak. Als er vitD-tekort is, zullen de andere afbraak-remmende medicamenten tegen postmenopauzale osteoporose hun volle rendement eerst hebben als de vitD aangevuld wordt.

VitD heeft een zeer veelzijdige werking in het lichaam, niet alleen op het bot maar ook op de spieren en de zenuwen. Zo zal een verhoging van het te laag vitD-gehalte ook die structuren in optimale conditie brengen. Dat kan het aantal keren dat een persoon valt, verminderen en op die manier de kans op botbreuken verminderen.

Als het vitD-gehalte in het bloed optimaal is, vergroot vitD gegeven als medicament op geen enkele wijze de kwaliteit van het bot.

Werking

Zowel osteoblasten als osteoclasten hebben receptoren voor vitD. Ze stimuleert in de osteoblasten de productie van osteocalcin dat de mineralisatie van nieuw bot inluidt. Haar voornaamste werking in het afbraak-heraanmaak proces is het blokkeren van de werking van RANKL: de signaalstof voor de ontwikkeling en vermenigvuldiging van de osteoclasten, zodat de osteoclasten niet volwassen worden.

Bijwerkingen

Calcitriol en alfacalcidol kunnen een te hoog calciumgehalte in bloed geven: hypercalcemie, met verwardheid, versnelde hartslag, te lage bloeddruk, duizeligheid, hoofdpijn en constipatie.

Als calcitriol of alfacalcidol gegeven worden, zal het calciumgehalte in het bloed gemeten worden, wekelijks in het begin, maandelijks daarna.

Contraindicaties

Hyperparathyroidisme geeft een gehalte aan 1,25-dihydroxyvitamin D3 dat te hoog is en dit nog verhogen, met calcitriol en alfacalcidol, is gevaarlijk.

Bij drankmisbruik brengen calcitriol en alfacalcidol geen verbetering van osteoporose. Bij lever- en nierziekten wordt gecontroleerd of het calcium en vitD-gehalte verstoord zijn.

Als, bij osteoporose na de menopauze, vitamin D en calciumgehalte in het bloed optimaal zijn, wordt ook geen calcitriol of alfacalcidol gegeven.

1. J Clin Invest 2006 Feb;116(2):528-35 TAKASU H Bone and Joint Disease, National Center for Geriatrics and Gerontology, Obu, Japan.

2. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2006 Jan;9(1):11-7 FRANCIS RM Musculoskeletal Unit, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne, UK

3. South Med J 2005 Oct;98(10):1024-7 HOLICK MF Department of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA
mfholick@bu.edu

4. J Muskuloskelet Neuronal Interact 2005 Sep;5(3):273-84 SCHACHT E Department of Rheumatology and Rehabilitation, University Clinic Balgrist, Zurich, Switzerland

5. J Rheumatol Suppl 2005 Sep;76:21-5 REGINSTER JY Bone and Cartilage Metabolism Research Unit, University of Liege, Liege, Belgium
jyreginster@ulg.ac.be

Bisfosfonaten

In 1974 publiceerden Walton RJ, Smith R en Rusell RG hun artikel over het effect van bisfosfonaten (etidronate in die tijd) op het calcium metabolisme in mensen. In 1976 publiceerden Heaney RP en Saville PD de resultaten van hun onderzoek naar het effect van etidronate op postmenopauzale osteoporose. Daaruit was reeds duidelijk dat:

1. de opname van het medicament gering was, nml 1,6 mg/kg,dag van een dosis van 20 mg/kg,dag.

2. het medicament weinig of geen ernstige bijwerkingen had.

3. de botresorptie teruggedrongen werd tot zowat de helft. Ook het zwakke punt van de bisfofonaten kwam in dat onderzoek aan het licht: ze remmen de mineralisatie van het bot.

Gelukkig is hun remmend effect op de botafbraak iets groter dan hun remmend effect op de mineralisatie. Er is dus een nettowinst voor de sterkte van het bot. In 1984 publiceerde Woolf AD dat de enige arbiter voor het gebruik van een behandeling van osteoporose de vermindering is van het risico op botbreuken. Met dat criterium in handen werden 20 jaar geleden de onderzoeken naar het effect van de bisfosfonaten gestart.

Er werden ondertussen nieuwe types ontwikkeld om tegemoet te komen aan de maag- en spijsvertering stoornissen, de zwakke werking van het medicament en de geringe medicatie-getrouwheid van de patiënt. De invoering van pamidronate, de eerste van de N-houdende bisfosfonaten was daarin een hele stap vooruit. Vanaf het jaar 2000 is men de grootschalige testen op N-houdende bisfosfonaten begonnen.

Structuur

Bisfosfonaten hebben de algemene structuur:

Men kan zeggen dat ze afgeleid is van pyrofosfaat als men daarin O vervangt door de groep R2 – C – R1 Voor R1 neemt men praktisch altijd OH.

In etidronate = Didronel, de eerste en eenvoudigste vorm, is R2 = CH3

Dit zijn zuren die de H van de OH groep kunnen afsplitsen. Als medicament neemt men altijd het disodium-zout. Al die producten zijn dus wateroplosbaar.

In de nieuwste bisfosfonaten neemt men voor R2 een koolwaterstof waarin minstens één N opgenomen is:

De werking is sterker naarmate men opklimt in de rij:

etidronate < pamidronate < alendronate < ibandronate < risedronate < zoledronate

Doelgroep

- N-houdende bisfosfonaten zijn op grote schaal uitgetest en worden vooral aangewend voor het verminderen van het risico op botbreuken bij post-menopauzale osteoporose. De 1e generatie bisfosfonaten (etidronate) wordt ook gegeven bij osteopenie. Bij osteoporose op jongere leeftijd wordt het gebruik niet aangeraden.

- Bij patiënten die langdurig hoge dosissen cortisone gebruiken worden ze preventief gegeven om osteoporose, de ernstigste bijwerking van langdurige cortisone, zoveel mogelijk te beperken. Dat geldt voor elke leeftijd.

- Ook bij botziekten als de ziekte van Paget, osteogenesis imperfecta enz, worden ze aangewend.

- Verder worden ze tegenwoordig ook gebruikt en uitgetest, samen met anti-TNF, bij ontstekingsziekten in de gewrichten: reumatoïde artritis, Bechterew…

- en bij het inplanten van artificiële gewrichten om de erosie van het omringend bot te beperken.

- Zolemat wordt bij alle mogelijke, in het bot uitgezaaide, kankers gegeven. Sommige publicaties vermelden dat ze niet alleen de vermenigvuldiging van de osteoclasten verminderen maar ook, rechtstreeks, de vermenigvuldiging van de kankercellen. Ook bij kankers als borstkanker worden ze gebruikt.

- Ibandronate is heel efficiënt in het verminderen van breuken van de wervelkolom, maar niet van het heupbeen en de femurhals. Die breuken zijn wel frequent bij postmenopauzale osteoporose. Ibandronate heeft ook geen effect op breuken van de pols, enkel… Gaat het alleen om wervel-breuken dan heeft ibandronate het voordeel dat het geen maag en spijsvertering stoornissen geeft.

Behandelingsprotocol

Veel mensen zien osteoporose niet als een ziekte, althans zolang ze geen botbreuken veroorzaakt. Dat maakt dat de medicatie-getrouwheid tegenover de bisfosfonaten eerder gering is. Daarbij wordt dat in de hand gewerkt door de maag- en spijsvertering-stoornissen. Men zoekt daaraan te verhelpen door de dagelijkse dosissen te vervangen door één dosis per week, maand… Daarvoor zijn de N-houdende bisfosfonaten met hun sterke werking zeer geschikt. Eerst werd de dagelijkse dosis etidronate vervangen door een wekelijkse dosis alendronate of risedronate. Daarna bleek uit testen opgezet met ibandronate, ingespoten IV (in de aders) om de 3 maand, dat dit schema even efficiënt is als een wekelijkse dosis risedronate.

Zoledronate ingespoten om de 3 maand gaf een gelijkwaardig effect. Nu zijn er proeven gestart om te bewijzen dat zoledronate 4 mg een maal per jaar gegeven in een IV-infuus van 15 min hetzelfde effect heeft als een wekelijkse dosis risedronate.

De therapeutische dosissen liggen binnen beperkte grenzen. Bisfosfonaten kunnen bij hogere dosissen omgekeerde werkingen hebben op het bot.

Als de orale bisfosfonaten omwille van de maag – en spijsvertering-stoornissen niet verdragen worden, gebruikt men IV typen als zoledronate.

Resultaten van bisfosfonaten bij postmenopauzale osteoporose

Zeer ernstige postmenopauzale osteoporose leidt, meestal op latere leeftijd, tot spontane breuken in de wervelkolom. Dan spreekt men van ingezakte wervels. N-houdende bisfosfonaten werken snel, zijn hier zeer efficiënt en voorkomen verdere breuken in 80% van de gevallen. Men gebruikt hier alendronate of risedronate, of soms ibandronate.

Spontane breuken (soms asymptomatische barsten) kunnen ook optreden in het heupbeen. Het heupbeen bestaat uit 3 aan elkaar gegroeide botten: darmbeen (ilium) schaambeen (pubes) en zitbeen (ischium). De breuken komen meestal voor in het schaambeen. Deze worden behandeld met alendronate en risedronate. Daarmee voorkomt men verdere breuken in 50% van de gevallen.

Bij postmenopauzale osteoporose treden, na een valpartij, gemakkelijk breuken op in de femurhals, voorarmen, enkels… Dan gebruikt men alendronate of risedronate. Hier voorkomen ze verdere breuken in 30% van de gevallen. Ook breuken in de femurhals kunnen eens spontaan optreden en dat meestal op hogere ouderdom: > 80 jaar. Spontane breuken in de wervelkolom zijn 2 tot 3 maal zo talrijk als breuken in de femurhals. Breuken in de femurhals zijn echter de moeilijkste om te behandelen.

Ook zoledronate doet het in al deze gevallen heel goed. Om dit te bewijzen zijn grootschalige proeven opgezet.

Al deze N-houdende bisfosfonaten verminderen ook snel en effectief de botpijn, althans als ze in therapeutische dosissen genomen worden.

De krimp van de wervelkolom is geringer als bisfosfonaten genomen worden: dat geldt voor alle bisfosfonaten.

Bij ernstige postmenopauzale osteoporose, zolang nog geen breuken opgetreden zijn, geeft men alendronate en risedronate. Hiermee bekomt men in dat stadium een verhoging van de botmassa en de botdichtheid in het trabeculaire bot, ttz in de wervelkolom, maar weinig effect in het corticale bot van de femurhals. Dat goede effect duurt 5-10 jaar. Men hoopt dat zoledronate het hier iets beter zal doen. Onder de medicamenten die de aanmaak stimuleren zijn er nieuwere, onder andere strontium ranelate die zich aanbiedt als een medicament met langduriger effect, maar de tijd moet dat langdurig effect nog bewijzen.

Het werkzame deel is de R2-keten en deze verschilt lichtjes van bisfosfonaat tot bisfosfonaat. Zo zijn sommige bisfosfonaten meer geschikt voor specifieke gevallen. In de regel kan men stellen dat alle bisfosfonaten meer effect hebben op trabeculair bot dan op corticaal bot. Ze herstellen vooral trabeculair bot terwijl ze op dun geworden corticaal bot minder effect hebben. Iets beter op dat gebied zijn alendronate en risedronate. Nog beter verwacht men van zoledronate.

Werking van bisfosfonaten op osteoporose

In postmenopauzale osteoporose is oestrogeen als remmer van de botafbraak grotendeels verdwenen. Haar vervangen door afbraakremmende medicamenten als bisfosfonaten is hier aangewezen. Ze hebben geen invloed op het aantal osteoclasten maar remmen in de osteoclasten de aanmaak van de enzymen en andere scheikundige stoffen die nodig zijn voor de afbraak van het bot.

Spijtig genoeg remmen ze ook de mineralisatie van het nieuwe bot, maar in mindere mate. Het netto effect is toch een sterker bot. Bij ongewenste mineralisatie van zachte weefsels, bindweefsel, spier…, worden zij soms gebruikt omwille van hun remming van de mineralisatie.

Meting van de botdichtheid, BMD, zegt niet alles over het effect van de bisfosfonaten. Hun effecten zijn veelzijdig en niet voor alle is er een verklaring. Men gebruikt de vermindering van het risico op breuken als maatstaf voor de verhoging van de botsterkte.

De afbraakremming van etidronate is eerder zwak en men kan hoogstens verwachten dat de botmassa trager verdwijnt. De afbraakremming van de N-houdende bisfosfonaten is 100 en zelfs 1000 maal sterker, terwijl de remming van de mineralisatie niet in dezelfde mate stijgt.

De P-C-P groep in de bisfosfonaten is niet meer dan een drager die zich gemakkelijk hecht aan bot. Voor R1 neemt men meestal OH. De biologische werking wordt bepaald door de R2-keten. De ideale R2-keten zou een sterke afbraak-remming hebben en geen mineralisatie-remming. Met alendronate en risedronate bekomt men een verhoging van de botddichtheid, vooral van het trabeculaire bot. Met zoledronate hoopt men zelfs een redelijke verhoging te bekomen van de botdichtheid van het corticale bot.

De snelle en efficiënte vermindering van het aantal spontane breuken in trabeculair bot door bisfosfonaten wordt niet volledig verklaard door de verhoging van de botdichtheid. Een spontane breuk komt meestal niet in een keer maar begint met een microscheurtje in het trabeculaire bot. Bij jongere mensen verdwijnt dat scheurtje spontaan door het afbraak-heropbouw proces van het bot. Bij ouderen (boven 70 jaar) met verminderde botmassa door osteoporose wordt dat scheurtje hersteld door bisfosfonaten, gedurende de eerste jaren van de toediening.

Blijft men ze toedienen dan ziet men steeds minder effect. Na 5 jaar is er geen effect meer en daarna geven ze soms het omgekeerde effect.

Bijwerkingen

De opname van bisfosfonaten uit het maagdarmkanaal is heel gering. Bij gelijktijdige inname met voedsel of drank is de opname bijna nihil.

Bisfosfonaten dienen ingenomen te worden met water, een half uur vóór het ontbijt.

Gelijktijdige inname van andere medicamenten als calciumsupplementen, maagzuurremmers… verhindert ook de opname van bisfosfonaat.

De bijwerkingen bestaan vooral uit maag – en spijsverteringstoornissen, met reflux, diarree en constipatie. Reflux kan zo erg zijn dat ze slokdarmontsteking en soms slokdarmzweren geeft. Maagstoornissen kunnen soms maagzweren geven. De bijwerkingen kunnen deels vermeden worden met na de inname een tijdlang rechtop te blijven en niet terug te gaan liggen.

Contraindicaties

Bij patiënten met in het bot uitgezaaide kankers wordt zoledronate gegeven in dosissen die 20 maal de dosis zijn toegepast bij osteoporose. Voert men bij die kankerpatiënten een tandoperatie uit, of een operatie aan de kaak of geeft men ze cortisone, of is er een kaakontsteking dan ziet men dat een aantal van hen hevige pijn en zelfs necrose van de kaak krijgt. Dat aantal wordt groter met de tijd van toediening van de zoledronate: 1,5% na een jaar tot 7% na 3-4 jaar.

Met alendronate bij postmenopauzale osteoporose heeft men reeds studies uitgevoerd om te zien hoe dikwijls osteonecrose voorkomt. Op 17.000 osteoporose patiënten vond men geen enkel geval. Het resultaat werd gepubliceerd door "Australian en New Zealand BONE & MINERAL SOCIETY" in hun artikel " Jaw osteonecrosis with bisphosphonates" dat te vinden is op Google door het invoeren van "ANZBMS Jaw osteonecrosis"

Bij maagzweren, keelontstekingen… worden geen bisfosfonaten gegeven.

Cortisone kan osteonecrose verwekken: dat doet ze meestal in de eerste weken van de toediening. Personen onder bisfosfonaat-medicatie zullen voorzichtig zijn met het starten van een cortisone-kuur.

1. Treat Endocrinol 2006;5(1):15-23 REGINSTER JY WHO Rheumatic Diseases, Liege, Belgium

2. Obstet Gynecol Surv 2006 Jan;61(1):39-50 McCARUS DC Center for Women’s Health Care, Towson, Maryland

3. Curr Pharm Des 2005;11(28):3711-28 REGINSTER JY WHO Rheumatic Diseases, Liege, Belgium

4. Bone 2005 Nov;37(5):651-4 FELSENBERG D Charite, Campus Benjamin Franklin, Centre of Muscle and Bone Research, Hindenburgdamm 30, Berlin 12200, Germany

5. J Rheumatol 2005 Oct;32(10):1968-74 ETTINGER MP Regional Osteoporosis Center, 2081 SE Ocean Boulevard, Stuart, Florida, USA

6. Treat Endocrinol 2005;4(6):381-7 DANDO TM Adis International Inc, Yardley, Pennsylvania, USA

7. South Med J 2005 Oct;98(10):1000-14 HAMDY RC East Tennessee State University, Johnson City, TN 37614, USA

8. Expert Opin Biol Ther 2005 Jun;5(6):817-32 LIPTON A Medical Center, State University, 500 University Drive, Hershey, Pennsylvania, PA 17033, USA

9. Treat Endocrinol 2005;4(2):115-25 CHAPURLAT RD Rheumatology and Bone Diseases, Hopital E Henriot, Lyon, France

10. Curr Osteoporos Rep 2005 Jun;3(2):39-45 O’BRIEN FJ Department of Anatomy, Royal College of Surgeons, 123 St Stephen’s Green, Dublin 2, Ireland

11. Expert Rev Anticancer Ther 2003 Apr;3(2):157-66 THERIAULT RL University, Cancer Center, Department of Breast Medical Oncology, Houston 77030, USA

12. Orthopedics 2005 Mar;28(3):291-8 WALLACE DJ Medical Center/School of Medicine at UCLA, Los Angeles, Calif 90047, USA

13. J Med Chem 2002 Aug 15;45(17):3721-38 WIDLER L Novartis Pharma Research, Arthritis and Bone Metabolism, CH-4002 Basel, Switzerland

14. Expert Opin Pharmacother 2002 Jul;3(7):1007-9 DOGGRELL SA Department of Physiology and Pharmacology, School of Biomedical Sciences, University of Queensland, 4072 Australia

15. J Musculoskelet Neuronal Interact 2002 Mar;2(3):198-200 CUMMINGS SR University of California, San Francisco, California 94105, USA

16. J Clin Oncol 2005 Dec 1;23(34):8580-7 BAMIAS A Department of Clinical Therapeutics, Medical School, University of Athens, Greece

 

PTH – parathyroid hormoon

Doelgroep

PTH wordt reeds meer dan 6 jaar op grote schaal bij mensen toegepast. Het wordt met succes gegeven bij:

1. gevallen van ernstige osteoporose die met geen andere medicamenten konden verbeterd worden en waarin risico bestaat op spontane botbreuken, vooral van de wervelkolom en de femurhals

2. botbreuken die moeilijk genezen

3. osteoporose door langdurig gebruik van cortisone

4. sedert 2005 wordt het ook meer algemeen gegeven bij postmenopauzale osteoporose van wervelkolom en heup

Vorm en benaming

PTH is een hormoon dat door de bijschildklier aangemaakt wordt. Het is een peptide van 84 aminozuren.

PTH 1-34, het N-uiteinde van dat hormoon, wordt als medicament gebruikt.

Teriparatide is de wetenschappelijke naam.

Forsteo of Forteo is de handelsnaam.

Het is in de apotheek verkrijgbaar in de vorm van ampulen die elk 20 µg teriparatide bevatten en plaatselijk onderhuids ingespoten worden. De dosis is dus uiterst gering.

Behandelingsprotocol

PTH is een signaalstof die zowel in de aanmaak als in de afbraak van bot tussenkomt. Als het intermittent gegeven wordt, vergroot het de botmassa. Als het continu in het bloed aanwezig is, stimuleert het de botafbraak.

Een behandelingschema dat de botmassa vergroot, ziet eruit als volgt:

- 3 maanden elke dag een injectie van 20 µg teriparatide, daarna 3 maanden niets

- die cyclus wordt 3 maal herhaald en na 15 maand wordt definitief gestopt met teriparatide

Resultaten

Gedurende de 3 maanden waarin men teriparatide geeft, vergroot iedere keer de botmassa en ook de botdensiteit. Bij elke volgende cyclus is het effect iets minder en een verdere beurt van 3 maanden na de 15e maand brengt geen verhoging meer.

De kwaliteit van het nieuwe bot is dat van jeugdig bot. Het is sterk en soepel. Het risico op nieuwe botbreuken is merkelijk verminderd, maar is niet helemaal weg. Het blijft dus opletten geblazen.

Na de 15e maand, vanaf het moment dat men stopt met teriparatide, daalt de botmassa opnieuw, heel langzaam. Het gunstige effect van de behandeling vermindert stilaan maar blijft toch nog jarenlang meetbaar.

De verhoging van de botdensiteit wordt vooral gevonden in de wervelkolom en ook enigszins in de femurhals en het heupbeen. Ze is er in alle beenderen, maar ze is het grootst in het trabeculaire bot.

De verhoging van de botdensiteit is er zowel bij mannen met osteoporose als bij vrouwen.

De oorzaak van osteoporose bij oudere mannen ligt meestal in de vermindering van de aanmaak van bot terwijl ze bij vrouwen ligt in de versnelling van de afbraak. Afbraakremmers geven dus minder resultaat bij mannen en een botaanmaak-stimulator als teriparatide heeft bij mannen wel meer kans op succes.

Werking

De osteoblasten en osteoclasten dragen allebei receptoren voor PTH.

Zo komt PTH tussen in de ontwikkeling, vermenigvuldiging, werking en de levensduur van beide. In normale werking versnelt PTH het afbraak-heraanmaak proces en verhoogt zo het Ca++ gehalte in het bloed.

Op welk onderdeel van het proces het toegediende PTH invloed zal hebben, is afhankelijk van de dosering… PTH intermittent gegeven in geringe dosissen verlengt de levensduur van de osteoblasten zodat er per osteoblast meer nieuw botweefsel en meer mineralisatie is.

Bijwerkingen

In enorme dosissen aan ratten gegeven, verwekte PTH soms osteosarcoma Dat is in de vele duizenden behandelingen met therapeutische dosissen bij mensen tot nu toe nooit voorgekomen.

Men kan wel bijwerkingen hebben die te wijten zijn aan het feit dat PTH tussenkomt in de kalkhuishouding in het bloed en namelijk het kalkgehalte ervan verhoogt:

- hypercalcemie: teveel kalk in het bloed

- misselijkheid en versnelde hartslag onmiddellijk na de injectie: men gaat best liggen tijdens de injectie

- beenkrampen.

Contra-indicaties

Die zijn nogal vanzelfsprekend als men bedenkt dat men de zaken beter niet verstoord of niet erger maakt als:

- de kalkhuishouding reeds delicaat is, en dat is tijdens de borstvoeding en de zwangerschap

- er reeds hypercalcemie is, soms met verstoorde werking van zenuwen en hart, door vergrote bijschildklier…

- er botkanker is of kanker die uitgezaaid is in het bot

- er botziekten zijn zoals de ziekte van Paget met een gebrekkige mineralisatie…

1. J Bone Miner Res 2006 Mar;21(3):366-73 LINDSAY R Clinical Research Center, Helen Hayes Hospital, West Haverstraw, New York 10993, USA lindsayr@helenhayeshosp.org

2. Ned Tijdschr Geneeskd 2006 Jan 21;150(3):132-7 LEMS WF

VU Medisch Centrum, PB 7057, 1007 MB Amsterdam wf.lems@vumc.nl

3. South Med J 2005 Nov;98(11):1114-7 HOLICK MF Department of Medicine, Boston, MA, USA

4. J Bone Miner Res 2005 Sep;20(9):1507-13 PRINCE R Endocrinology and Diabetes, University of Western Australia, Nedlands, Australia

5. Bone 2005 Aug;37(2):148-58 KELLER H Bone and Cartilage Unit, Novartis Institutes for BioMedical Research, Basel, Switzerland

6. N England J Med 2005 Aug 11;353(6):555-65 BLACK DM Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California, San Francisco, CA 94105, USA dblack@psg.ucsf.edu

7. Bone 2005 Aug;37(2):170-4 GENANT HK University of California, San Francisco, CA 94143, USA

8. Osteoporos Int 2005 May;16(5):510-6 KAUFMAN JM Department of Endocrinology, University Hospital, Ghent, Belgium jean.kaufman@ugent.be

9. J Bone Joint Surg Am 2005 Apr;87(4):731-41 ALKHIARY YM Department of Orthopaedic Surgery, University Medical Center, Boston, MA 02118, USA

10. Treat Endocrinol 2002:1(3):175-90 WHITFIELD JF Institute for Biological Sciences, National Research Council, Ottawa, Canada pthosteo@rogers.com

 

Strontium ranelate

Doelgroep

Sedert Marie PJ en zijn equipe in 1993 publiceerden dat strontium in hoge dosissen gegeven aan proefdieren het volume van trabeculair bot met 30% vergroot, is men meerdere proeven begonnen met strontium ranelate als medicament bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose. In mei 2002 publiceerden Meunier PJ en zijn equipe het resultaat van hun proeven. De dosis van 2 gram/dag werd zeer goed verdragen, stimuleerde de botaanmaak en vertraagde de botafbraak. Het nieuwe bot bleek van goede kwaliteit en het aantal botbreuken was verminderd.

Die resultaten met strontium ranelate bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose werden daarna in menige proeven bevestigd.

Vorm

Strontium ranelate bestaat uit 2 strontium (Sr) atomen gebonden op ranelinezuur. Het kan vergeleken worden met voedingssupplementen als strontium-carbonaat, -gluconaat, -citraat… Het zijn ten andere dezen die bij proefdieren en ook soms bij mensen in proeven gebruikt werden: men geeft juist zoveel dat de opgenomen dosis Sr 170 mg/dag is.

Strontium ranelate wordt bij inname gesplitst in 2 strontium atomen en ranelinezuur.

Dat laatste deel speelt geen enkele rol in het bot-metabolisme. Alleen de strontium atomen zijn hierin actief. Het ranelinezuur speelt ook geen enkele rol in enig ander metabolisme in het lichaam en het wordt onveranderd langs de nieren afgevoerd.

Het wordt in de handel gebracht onder de naam Protelos, door:

Les Laboratoires SERVIER, 905, route de Saran, 45520 Gidy, Frankrijk.

In België kan men zich richten tot SERVIER Benelux tel 02/529 43 11.

Protelos bestaat uit zakjes die elk 2 gram strontium ranelate bevatten.

Behandelingsprotocol

Strontium ranelate dient op een nuchtere maag te worden ingenomen. Anders gaan al de andere mineralen van de voeding, bij de opname, in competitie met strontium en zo belemmeren ze de opname van strontium. Dat geldt in het bijzonder voor calcium.

De dagelijkse dosis is een zakje van 2 gr strontium ranelate, dat in een glas water gegoten wordt en op een nuchtere maag uitgedronken wordt.

Leveraandoeningen vormen geen bezwaar voor strontium ranelete medicatie, daar noch het strontium noch het ranelinezuur omgezet worden.

Bij lichte tot matige chronische nieraandoeningen kan strontium ranelate genomen worden, mits controle van de nierfunctie.

Resultaten

Strontium ranelate vergroot de botmassa door enerzijds de aanmaak van bot te stimuleren en anderzijds de botafbraak te remmen. De mineraal-verdeling, de kristalstructuur en de kwaliteit van het nieuwe bot zijn de zelfde als die van het vroegere bot. Die grotere botmassa met nieuwe kristallen van dezelfde kwaliteit vergroot de sterkte van de botten en vermindert het risico op botbreuken.

Strontium ranelate werkt vooral op trabeculair bot: het aantal en de dikte van de trabeculae vergroten.

Het risico op breuken van de wervelkolom vermindert tot ongeveer de helft, en dat al vanaf 1 jaar inname. Ook het risico op breuken van de heup, specifiek van de femurhals, en van botbreuken op andere plaatsen van het lichaam vermindert. Vooral bij personen met osteopenie (lichte osteoporose) zijn de resultaten merkwaardig: het risico op botbreuken is herleidt tot een vierde.

Lendenpijn komt veel voor bij osteoporose van de wervelkolom en strontium ranelate vermindert die pijn, op termijn.

De gestalte van een persoon met osteoporose van de wervelkolom krimpt: strontium ranelate remt de snelheid van die krimp.

Werking

Strontium is een van de voornaamste mineralen van het bot, na calcium en magnesium. Er is in het lichaam zowat 320 mg strontium, hoofdzakelijk in het bot en het bindweefsel. De dosissen waarin strontium in de voeding voor komt, stemmen overeen met de normale gehaltes in het bloed en in het bot. 2 gram strontium ranelate bevat 0,7 gram strontium, waarvan een vierde 170 mg opgenomen wordt.

Dat drijft het gehalte van strontium in het bloed naar 10 maal het normale gehalte. Die sterke dosering van strontium in het bloed geeft het geneeskundige effect van strontium ranelate.

In het bot verhoogt het gehalte strontium drastisch, maar ook de gehaltes van de andere mineralen verhogen met 7%. Strontium trekt de andere mineralen met zich mee in het bot.

Strontium heeft een grote affiniteit voor bot en zet zich daar op het oppervlak van de nieuwe botkristallen. De concentratie en de verdeling van de mineralen in het inwendige van de kristallen is onveranderd, ttz het botkristal behoudt zijn structuur en zo behoudt het bot zijn sterkte. Het aantal botkristallen vergroot en dus vergroot de mineraaldichtheid van het bot (Bone Mineral Density BMD). Na 3 jaar medicatie wordt dat 14% in de wervelkolom en 8% in de femurhals.

Marie PJ en Meunier PJ uit Frankrijk hebben strontium als medicament gelanceerd. Zij zoeken op dit moment het mechanisme van de werking. Alle Belgische Universiteiten werken hieraan mee. Voor alle informatie hieromtrent kan men bij hen terecht.

Hun nieuwe publicaties kan men volgen op: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed

door in te vullen <osteoporosis> en achtereenvolgens <Antwerp> <Brussels> <Ghent> <Hasselt> <Leuven> <Liege>

De hoge dosissen strontium ranelate worden tegenwoordig ook uitgetest bij:

- uitzaaiing van kanker in het bot

- arthritis

- ankylosing spondylitis en andere wervelkolom aandoeningen

- tandcaries

- artrose – hier samen met chondroitin en glucosamin

Bijwerkingen

Het medicament wordt heel goed verdragen. Geen blijvende bijwerkingen werden gevonden in de 6 jaar dat het medicament gebruikt is.

In de proeven die in 1999 begonnen, vond men in enkele gevallen:

- diarree en misselijkheid

- hoofdpijn

- geheugenstoornissen

Verdere mogelijke bijwerkingen vindt men op de bijsluiter.

Contraindicaties

Bij personen met ernstige nieraandoeningen wordt strontium ranelate niet aanbevolen. Er is nog te weinig ervaring hiermee.

Bij patiënten gevoelig voor trombose (bloedklontering) zal men voorzorgen nemen en acht geven op tekenen van trombose. Er is in de proeven gebleken dat strontium ranelate in therapeutische dosissen het risico op trombose verhoogt bij personen die hiervoor gevoelig zijn.

Tijdens een antibioticakuur met tetracyclines of quinolones zal men geen strontium ranelate innemen. Daarna kan men de strontium ranelate verder gebruiken.

Ook dosissen ver boven de therapeutische dosis bleken bij proefdieren niet giftig te zijn. Men begrijpt wel dat het hier gaat om neutraal ttz niet radioactief strontium.

In een proef met extreem hoge dosissen, ver boven de therapeutische, werd het botmetabolisme op termijn toch verstoord.

 

MEDICAMENTEN in de TOEKOMST

De Medische Wetenschap zoekt middelen die

1. voldoende afbraak toelaten om de microscheurtjes op te ruimen

2. een grote stimulus geven aan de heraanmaak van bot om geen verlies van botmassa te krijgen

3. meer jaren efficiënt zijn.

BMP-2 en TGFb

Bone Morphogenetic Protein 2 en Transforming Grow Factor b zijn de signaalstoffen voor de ontwikkeling en vermenigvuldiging van osteoblasten. Die stoffen kunnen in het laboratorium aangemaakt worden, vertrekkend vanuit het DNA, en worden als medicament gebruikt. De vorm rhBMP-2 wordt gebruikt om bot te doen aan elkaar groeien, in moeilijke gevallen. Het wordt ook met succes aangewend als men twee of meerdere wervels, met stukken bot genomen uit het eigen lichamen, aan elkaar wil doen groeien: artrodese.

BMP en TGFb zijn signaalstoffen die niet alleen in bot maar ook in vele andere weefsels een rol als signaalstof spelen. Dat geeft bij langdurig gebruik bijwerkingen in vele weefsels en maakt ze dus ongeschikt voor het gebruik als medicament bij langdurige ziekten zoals osteoporose… Het mechanisme van de ontwikkeling van osteoblasten door BMP (BMP pathway) behelst een dozijn structuren, waarvan de meeste in zowat alle weefsels van het lichaam voorkomen. Een van de structuren uit de BMP pathway komt alléén in bot voor en dat is CIZ, cas-interacting zinc finger protein. Daarbij vindt men CIZ alleen in bot van volwassenen.

CIZ

BMP is de signaalstof voor de ontwikkeling van de osteoblasten die de aanmaak van nieuw bot opstarten. CIZ is de signaalstof die de ontwikkeling van nieuwe osteoblasten stopzet als het bot aangelegd is.

Het wordt aangemaakt op het einde van het heraanmaak-proces door rijpe osteoblasten zoals osteocyten en lining cellen. Het volstaat dus de signaalstof CIZ uit het extracellulaire vocht weg te nemen opdat de ontwikkeling van nieuwe osteoblasten en de aanmaak van nieuw bot zouden doorgaan.

Bij proefdieren die geen CIZ produceren, vindt men een grotere botmassa. Dat bot is van dezelfde kwaliteit als jeugdig bot. Die proefdieren hebben geen mineralisatie van weefsels buiten het bot.

Anti-CIZ als medicament tegen osteoporose wordt aanbevolen als een heel goede kandidaat voor de heraanmaak van bot, naast teriparatide en strontium ranelate.

1. Acta Orthop Belg 2005 Apr;71(2):133-48 SZPALSKI M Hopitaux Iris Sud, Brussels, Eeuwfeest Kliniek, Antwerp, Belgium

2. Tissue Eng 2005 Mar-Apr;11(3-4):387-94 VALIMAKI VV Orthopedic Surgery and Traumatology, University of Turku, Finland

3. J Bone Joint Surg Am 2002 Dec;84-(A12):2123-34 GOVENDER S University of Natal, 719 Umbilo road, Durban, South Africa

5. J Exp Med 2005 Mar 21;201(6):961-70 MORINOBU M Department Molecular Pharmacology, Medical and Dental University, Tokyo, Japan

6. J Biol Chem 2002 Aug 16;277(33):29840-6 SHEN ZJ Department of Molecular Pharmacology, Medical and Dental University, 3-10 Kanda-Sunugadai 2-Chome Chiyoda-ku, Tokyo, 101 Japan

Wnt

Het aantal osteoblasten dat aangemaakt wordt, staat onder controle van de signaalstof BMP-2 terwijl de levensduur (verhinderen van apoptosis) onder controle staat van de signaalstof Wnt. De twee samen bepalen het aantal actieve osteoblasten.

Een Wnt-molecule dient zich te hechten aan 2 verschillende receptoren op het membraan van de osteoblasten: een receptor (Frizzled) en een co-receptor (LRP5). Elke stof die de co-receptor bezet, maakt het aanklikken van de Wnt-molecule onmogelijk. In normale werking van het bot is die co-receptor bezet door sclerostine, een glycoproteïne afkomstig van osteocyten. Elke stof die de sclerostine van de co-receptor weghaalt, is een kandidaat medicament want hierdoor zorgt ze dat de osteoblasten hun werk langere tijd kunnen voortzetten.

Sclerostine

De osteocyten meten de kracht op het bot en is er meer kracht dan produceren ze minder sclerostine. Kracht haalt dus de sclerostine van de co-receptor en vergroot zo de doormeter van het bot. Dat wordt vooral bereikt door meer beweging, als die voldoende belasting geeft en dagelijks herhaald wordt.

Sclerostine komt alleen voor in het bot en in geen andere weefsels: een sclerostine-remmer zou dus een goede kandidaat zijn voor het vergroten van de botmassa. Men zoekt dat te doen met antistoffen tegen sclerostine: sclerostine is een peptide.

Het ligt voor de hand dat te doen als de patiënt te weinig beweging heeft bijvoorbeeld als hij bedlegerig of verlamd is. De antistoffen tegen sclerostine zouden kunnen gebruikt worden tegen elke vorm van osteoporose onverschillig de oorzaak ervan.

Bij ziekten met een ernstig aangeboren tekort aan sclerostine, sclerosteosis waaronder de ziekte van Van Buchem, is er overproductie van bot maar dat bot is van goede kwaliteit. Dat wijst er op dat antistoffen tegen sclerostine bot van goede kwaliteit zouden geven.

Antistoffen overleven slechts een korte tijd in het bloed. Zo geraken ze moeilijk tot in het bot. Oraal genomen worden ze zelfs afgebroken vooraleer ze in het bloed komen. Men zoekt nu actieve domeinen te produceren die zo klein zijn dat ze voldoende lang kunnen overleven.

1. Faseb J 2005 Nov;19(13):1842-4 POOLE KE MRC Bone Research Group, University of Cambridge, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK kesp2@cam.ac.uk

2. Cytokine Growth Factor Rev 2005 Jun;16(3):319-27 VAN BEZOOIJEN RL Endocrinology, University Medical Center, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, Nl r.l.van_bezooyen@lumc.nl

3. Exp Med 2004 Mar 15;199(6):805-14 VAN BEZOOIJEN RL

4. J Biol Chem 2003 Jun 27;278(26):24113-7 KUSU N Genetic Biochemistry, University Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Sakyo, Kyoto 606-8501, Japan

TNF en IL

Als het bot ernstig aangetast is, bijvoorbeeld door spleten en barsten ten gevolge van osteoporose, wordt dat opgemerkt door het immuunsysteem. Dat gebeurt door TLR, toll like receptoren op de osteoclasten en door TCR, receptoren op de T-cellen.

Deze cellen zenden dan signalen uit, TNF = tumor necrosis factor en

Il-1 = interleukin-1, die de osteoclasten stimuleren om in versneld tempo het aangetaste bot af te breken.

Antistoffen tegen TNF en Il-1, als medicament gebruikt, zouden verergering van de osteoporose kunnen beletten. TNF en Il-1 zijn signaalstoffen die tussenkomen in vele processen in het lichaam en die men niet zomaar langdurig mag ontregelen. Het algemene gebruik van die middelen is niet aangewezen tegen osteoporose. Toch is er een geval van osteoporose waarin ze heel nuttig zijn.

Anti-TNF

Er zijn veel gevallen waarin de overmaat TNF niet alleen te wijten is aan de degeneratie van het bot. Men vindt namelijk een overmaat TNF bij een hele reeks ontstekingsziekten, tegen:

- gewrichten: bechterew, reumatoïde artritis, osteoartritis…

- darmen: Crohn…

- huid: psoriasis, scleroderma…

- spieren: myositis…

- zenuwen: MS, SLE…

- hart: myocarditis… enz…

In de meeste van die gevallen stimuleert de overmaat TNF ook de osteoclasten en dat veroorzaakt dan ernstige osteoporose. Dat wordt secundaire osteoporose genoemd.

Tegenwoordig bestaan er middelen om TNF onwerkzaam te maken:

- oplosbare TNF-receptoren: etanercept (Enbrel)

- antistof tegen TNF: infliximab (Remicade) en adalimumab (Humira)

Al die medicamenten zijn eiwitten en dienen dus ingespoten te worden.

Mensen met osteoporose ten gevolge van een ontstekingsziekte zien, bij het nemen van anti-TNF tegen hun ontstekingsziekte, dat de osteoporose afgeremd wordt.

1. Ernst Schering Res Found Workshop 2006;(56):161-86 AGGARWAL BB Cytokine Research Laboratory, MD Anderson Cancer Hospital , University of Texas 77030, USA aggarwal@MdAnderson.org

2. Am J Pathol 2004 Feb;164(2):543-55 REDLICH K Internal Medicine III, University of Vienna, Vienna, Austria

Anti – Interleukin-1

Terwijl TNF de vermenigvuldiging van osteoclasten vermeerdert, verlengt Il-1 de levensduur ervan. De twee samen bepalen het aantal actieve osteoclasten.

Er bestaat ook een medicament tegen Il-1, namelijk Il-1RA: anakinra (Kineret). Il-1RA betekent "interleukin 1 receptor antagonist". Ze hecht zich aan de interleukin receptor en belet interleukin van bij de receptor te komen.

Mensen die Kineret nemen tegen reumatoïde artritis zien dat hun osteoporose hierdoor afgeremd wordt.

1. Rheumatology 2002; 41: 972-980 ABRAMSON SB Rheumatology, Hospital for Joint Diseases, University of Medicine, 301 East 17th Street, New York, NY 10003, USA

IRAK-M

Il-1 verlengt de levensduur van de osteoclasten. IRAK-M (Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-M) belemmert de werking van Il-1, zodat de osteoclasten voortijdig afsterven (apoptosis).

IRAK-M werkt specifiek op bot. Het stimuleren van de productie ervan zou de duur van het actieve leven van de osteoclasten verkorten en zo de botafbraak verminderen.

1. J Exp Med 2005 Apr 4;201(7):1169-77 LI H Orthopaedics and Rehabilitation, Howard Hughes Medical Institute, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA

2. Gene 2005 Apr 25;350(1):1-13 FENG X University of Alabama, 1670 University BLVD, VH G046B, Birmingham, AL 35294, USA XFeng@path.uab.edu

 

CENTRALE REGELING

van de BOTMASSA

Die regeling gebeurt volgens een schema dat klassiek is voor elke homeostase in het lichaam: de mogelijke aanmaak bedraagt zowat vier maal de vereiste hoeveelheid en op het ogenblik dat er voldoende aangemaakt is, wordt een signaalstof uitgestuurd om de botaanmaak stil te leggen.

De afmetingen van het bot worden bepaald door een plaatselijke en een centrale regeling.

In de plaatselijke regeling wordt de kracht op het bot gemeten door osteocyten, die in functie daarvan sclerostine uitsturen naar de osteoblasten. Die sclerostine regelt langs de LRP co-receptoren van de Wnt pathway de botaanmaak.

In de centrale regeling is de signaalstof leptine. Dat wordt in de hersenen omgezet in een zenuwsignaal dat terug gaat naar het bot.

Leptine

De botcellen (en ook de vetcellen) maken leptine aan: hoe meer botcellen, hoe meer leptine. Zo is de hoeveelheid leptine een maat voor de botmassa. Die leptine wordt in de bloedbaan gestort en komt onder andere op de leptine receptoren van de ventromediale kernen van de hypothalamus. Daar wordt de concentratie vergeleken met een genetisch bepaalde standaardwaarde. In functie van het verschil wordt een zenuwimpuls gevormd die langs het sympathische zenuwstelsel naar de botten gaat.

Het bot is doorlopen door massa’s kanalen. Door elk van die kanalen loopt een sensorisch neuron waarlangs men pijn in het bot kan voelen en een sympathisch neuron die als motorneuron een aantal functies heeft o.a. het doorsturen van zenuw-impulsen naar het netwerk van osteocyten. Dat netwerk van osteocyten draagt namelijk synapsen voor neuronen, met b2-adrenerge receptoren. Daar starten de pathways naar de regeling van de botmassa. Een sterk signaal geeft vermindering, een zwak signaal vergroting van de botmassa.

Dat schema bevat enkele punten die tot belangrijke toepassingen kunnen leiden voor de behandeling van osteoporose.

1. Een inspuiting van leptine in de bloedbaan van een proefdier start botafbraak. Spuit men echter oplosbare leptine-receptoren in de bloedbaan dan zetten deze zich op de leptine-moleculen, wat de leptine belet bij de receptoren in de hypothalamus te komen, zodat de botmassa vergroot.

2. De plaatselijke regeling wordt gestuurd door de kracht op het bot, maar wordt beïnvloed door hormonen in het bloed: oestrogeen, PTH, calcitonine De centrale regeling wordt gestuurd door de botmassa en is ongevoelig voor wijzigingen in de concentraties van de hormonen in het bloed. Dat geeft de behandeling van osteoporose door een tussenkomst in de centrale regeling een voorsprong op een tussenkomst in de pathways van de plaatselijke regeling.

3. De massa van zowat elk weefsel in het lichaam wordt bepaald door de leptine-concentratie in het bloed en voor alle weefsels zijn de pharmacologische dosissen de zelfde. Leptine en zijn antagonisten zijn dus geen geschikte kandidaten voor een langdurige medicatie tegen osteoporose. Het deel van het schema vanaf de aankomst van leptine op de leptine-receptoren van de ventromediale kernen in de hypothalamus, over het sympathische zenuwstelsel, tot in het osteocyten-netwerk is wel specifiek voor de botmassa.

4. Het loopt echter over het sympathische zenuwstelsel en zit dus verweven met de functies van dat zenuwstelsel. Sympathomimetische medicamenten verminderen de botmassa en b-blokkers vergroten de botmassa. Mensen die b-blokkers moeten nemen tegen te hoge bloeddruk hebben daar voordeel bij: zij hebben een kleiner risico op botbreuken. Anderzijds hebben deze medicamenten geen enkel effect op de massa’s van de andere weefsels.

5. De regeling van de massa’s van de weefsels door leptine kent een dag-nacht ritme. Dat betekent dat het uur waarop men met medicatie tussenkomt een invloed heeft op de werking. Men kan de meest verrassende effecten bewerkstelligen. Een medicament dat logischerwijze de botaanmaak zou moeten stilleggen, kan de botaanmaak stimuleren als het op een bepaald uur toegediend wordt en omgekeerd. Hoe voor de behandeling van osteoporose hieruit voordeel kan gehaald worden, is in onderzoek.

1. Eur J Endocrinol 2006 Mar;154(3):389-95 PROUTEAU S Bone Tissue Architecture, University of Orleans, France stephanie.prouteau@chr-orleans.fr

2. Am J Med Genet A 2006 Mar 1;140(5):515-24 COHEN MM Jr Pediatrics, Dalhousie University, 5981 University Ave, Halifax, Nova Scotia michael.cohen@dal.ca

3. Endocr Res 2005;31(2):133-8 YILMAZI M Endocrinology, Kirikkale University, Ivedik Caddesi 33, Sokak 48/3, 06200 Ozevler, Ankara, Turkey murartt@hotmail.com

4. Cell 2005 Sep 9;122(5):803-15 FU L Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030, USA

5. Proc Natl Acad Sci USA 2004 Mar 2;101(9):3258-63 ELEFTERIOU F Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030, USA

6. Recent Progr Horm Res 2001;56:401-15 KARSENTY G Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030, USA

 

ADDENDUM

Architectuur van het bot

Bot bestaat uit een extracellulaire matrix van eiwitvezels, vooral collageen1 het stevigste type. Collageen1 maakt het derde deel uit van de eiwitten van het lichaam.

Aan die collageenvezels in het bot is een enzym gehecht osteocalcine, dat Ca++ aan zich bindt en zo aan de alkaline fosfatase toelaat de kristallen op de matrix aan te brengen. Osteocalcine weegt 10% van het collageen.

De extracellulaire matrix is opgevuld met een kristalstructuur, zeer gelijkend aan die van chemisch hydroxyapatite: (Ca)10 (PO4)6 (OH)2 .

In bot zijn de calcium ionen , Ca++, deels vervangen door Mg++, Fe++, Sr++, Zn++, Cu++, Na+, K+ en andere ionen.

Ook het fosfaat ion, PO4---, kan eens vervangen zijn door CO3-- of door HPO4-- .

OH- is soms vervangen door halogenen: F- of Cl- .

De Ca++ en PO4---… zitten voor het grootste deel in de botkristallen en zijn voor een gering deel opgelost in het extracellulaire vocht.

In het extracellulaire vocht bevindt zich een derde enzyme: TNAP, dat pyrofosfaat afbreekt. Pyrofosfaat is altijd aanwezig tussen de andere fosfaten in het extracellulaire vocht en heeft de eigenschap van de kristallisatie te belemmeren. In weefsels die wel osteocalcine en alkaline fosfatase op de collageenmatrix hebben, met een extracellulair vocht dat geen TNAP bevat, is er geen kristallisatie (pees, spier…).

Het volstaat van in het lichaam, in een omgeving van extracellulair vocht met TNAP, een stukje collageen1-matrix met zijn osteocalcine en alkaline fosfatase (afkomstig bijvoorbeeld van een rund) in te planten om daar botvorming te krijgen.

Kunstbeen voor het vervangen van een stuk verloren bot kan gemaakt worden van zo’n stukje collageen1-matrix, opgevuld met chemisch hydroxy-apatite of ander kristalmateriaal. Dat groeit aan het overblijvende been en de hydroxyapatite wordt op enkele maanden langs het afbraak-heraanmaak proces door echte botkristallen vervangen.

Alle nodige stoffen voor botaanmaak komen vanuit de voeding naar het bloed, en gaan vandaar naar het extracellulaire vocht. De voeding moet dus bevatten:

- collageen en de andere eiwitten (vindt men in kraakbeen)

- fosfaten met hun ionen (vindt men in gemalen bot).

Ca++ alleen is zeker niet voldoende.

Osteoclast

Osteoclasten zijn macrofagen. Zij ontstaan uit dezelfde monocyten als de macrofagen van het bloed enz…Macrofagen in het bloed fagocyteren elke cel die ze te pakken krijgen. Deze wordt in de macrofage ontbonden in zijn elementaire bouwstenen, die in het bloed gestort worden.

Een osteoclast is gevormd uit gefusioneerde macrofagen (een tiental). Het is een reuzencel met de vorm van een schelp, waarvan de rand plakt op het botoppervlak. Zo ontstaat een gesloten ruimte tussen bot en osteoclast, waarin de osteoclast zuren (H+) en enzymen stort die de botkristallen en de extracellulaire matrix ontbinden: zie tekening pag 5. De osteoclast neemt de brokstukken op, ontbindt ze in ionen en aminozuren en stort deze in het extracellulaire vocht vanwaar ze naar het bloed gaan.

Het uitvreten van één gat duurt enkele weken.

De ontwikkeling van stamcellen naar osteoclasten wordt gestuurd vanuit de osteoblasten, met de signaalstoffen M-CSF (Macrophage Colony Stimulating Factor) en RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B Ligand). Het stopzetten van de aanmaak van de osteoclasten gebeurt ook vanuit de osteoblasten, met de signaalstof OsteoProteGerin OPG = osteogenic growth peptide.

De sturing van de ontwikkeling en werking van de osteoclasten door de hormonen gaat langs receptoren van de osteoclasten en de osteoblasten.

De huidige geneesmiddelen trachten die ontwikkeling af te remmen.

Osteoblast

De osteoblasten verspreiden zich in een aaneengesloten laag (kubische cellen) op het oppervlak, uitgevreten door de osteoclasten. Daarna leggen ze een collageenmatrix aan over het ganse uitgevreten oppervlak en als deze zowat 7mm dik is, leggen ze daarop osteocalcine waaraan de kristallen zich hechten die door het enzym AP = Alkaline Phosphatase gevormd worden. De osteoblasten maken ook de TNAP = Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase aan en storten deze in het extra-cellulaire vocht waar ze de schadelijke pyrofosfaten ontbindt. Het opvullen van een gat duurt enkele maanden.

De osteoblasten ontstaan uit mesenchymale cellen van het beenmerg onder invloed van de signaalstof TGFb, die normaal in het bot opgeslagen is en daaruit vrijgesteld wordt door osteoclasten. Deze mesenchymale cellen ontwikkelen zich tot osteoprogenitor cellen. Daarvan vindt men een grote voorraad in de wanden van de bloedvaten van het bot. De osteoprogenitor cellen worden stapsgewijze ontwikkeld tot osteoblasten door de signaalstoffen BMP-2 en 4, die bij elke stap een specifieke transcriptie factor in de kern activeren. Die signaalstoffen worden uitgezonden door de rijpe osteoblasten.

BMP is een molecule uit de TGF-familie.

Het aantal osteoblasten vermeerderen door het inspuiten van BMP is een praktijk die in de geneeskunde nu reeds gedaan wordt, bijvoorbeeld om een moeilijke beenbreuk aan elkaar te doen groeien.

Als de osteoblasten hun taak volbracht hebben, groeien ze uit tot:

Deze maken geen collageenmatrix.

Lining cellen zijn vlak en vormen een gesloten wand rond het bot. Van daaruit start telkens het afbraak-heraanmaak proces.

Osteocyten zijn ingesloten osteoblasten. Ze liggen verspreid over het bot in dunne kanalen, die een aangesloten netwerk vormen, gevuld met extra-cellulair vocht. De osteocyten hebben vele tentakels waarlangs ze met elkaar in verbinding staan. Zij voelen de mechanische belasting op het bot en regelen het verdikken van sterk belast bot.